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02
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有臨說
2024 4月刊
有臨品牌營銷部 編輯
“
每位有臨的伙伴
都是公司智囊團成員
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○直播回顧 | 以終為始 —— 非臨床研究如何呼應臨床研究
○2024有臨沙龍蘇州站：創新藥物臨床開發的十字路口，孤勇者向左，縱橫家向右
○直播回顧 | 腫瘤試驗數據采集的考量和選擇
○保障臨床試驗第一線執行質量助力生物醫藥產業高質量發展，有臨助力“臨床試驗? ? 監查員管理及能力評估規范（上海）”團體標準成功發布
○直播回顧 | 免疫治療的百慕大——淺談胃癌圍術期臨床研究進展
業務引領
○危機并存，逆勢而上 —— 史永健
○理清思路，重視講標 —— 丁佳瑜
學術好文
○《I期劑量遞增試驗的貝葉斯最優區間（BOIN）設計》馮雪撰寫，張磊審核
○《腫瘤臨床試驗中電子數據采集系統的重要性》張荔撰寫，張子豹審核
○《淺談預防用疫苗發展現狀》蔣夢瑩撰寫，李曉梅審核
○《閱片專家結果差異的真相》葛本藝撰寫，秦維偉審核
○《有臨來雅榮膺CDISC企業會員，共筑臨床研究數據新未來！》有臨來雅統計分? ? ? 析與編程團隊撰寫
○《國際罕見病日話罕見病》如初撰寫
○《AESI的記錄和報告》蔡超嬋撰寫，范曉晴 / 鄢曉琦審核
○《KRAS G12D突變靶向治療研究進展》葉小彤撰寫，姜嵐 / 陸葉鳳審核
○《數據遞交有章法，新藥上市更高效》章飛燕撰寫，張子豹審核
○《RECIST1.1的應用相關注意事項》南曉敏撰寫，秦維偉審核?
○《腦轉移瘤的IRC評估》葛本藝撰寫，秦維偉審核
○《基因治療：從血友病說起》如初撰寫
○《細胞和基因治療-監管體系概述》李婧撰寫，韓海雄審核
○《抗腫瘤藥物臨床試驗常見統計分析方法的應用與實現》系列文章（一）：早期? ? ? 實體瘤試驗療效評估? 王素麗撰寫，章飛燕、張子豹審核
員工風采
○新人專訪——吳浩、佟鉑、馬小雨、王瑩
目錄
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what's News
品牌部 供稿
直播回顧 | 以終為始 ——?
非臨床研究如何呼應臨床研究
從以往有臨承接的200多項腫瘤新藥臨床試驗及近期較多中美雙報項目中，我們碰到各類非臨床問題，例如，IND申報需要多少非臨床數據支持，I期起始劑量的設定和換算，中美非臨床和臨床數據如何橋接互通，FDA和CDE對于非臨床數據的IND申報的不同審評要求等。
由此，2月29日有臨直播08期《以終為始——非臨床研究如何呼應臨床研究》，主持人有臨中央醫學部負責人姜嵐女士特邀有臨醫學總監武亞玲博士，共同探討非臨床研究面對的挑戰與解決方案。
“為了后續臨床階段的避坑，同時更順利通過IND申請
很多申辦方會在剛開始非臨床研究階段
就遴選臨床研究CRO
以確保更好地銜接非臨床和臨床數據
此外，除了IND，國內聯藥申請及增加適應癥
也需要充足的非臨床研究數據支持
因此，臨床研究和非臨床研究
會長期呈現伴隨、融合、碰撞的緊密狀態
深入且充分的非臨床研究一定有助于臨床階段
節省大量時間、人力及研發成本”
TOPIC 01
在臨床研究中遇見的非臨床問題
武亞玲/有臨醫藥醫學總監
藥物開發全鏈條銜接圖
Q＆A
01 腦膠質瘤
非臨床設計長毒試驗中，食蟹猴顱內給藥僅2次
Q: 臨床研究中多次給藥，最多給藥6次，擬定的I期臨床研究給藥次數多于非臨床毒理試驗中的給藥次數，CDE是否同意？
A: 根據ICHS9，非臨床長毒試驗一般需要按預設的給藥頻率到3個月才能支持NDA。如果食蟹猴長毒試驗只給藥2次，則支持臨床長期給藥的安全性依據不充分。
02 哮喘
長毒試驗中，食蟹猴一周一針，連續給了5針，共4周
Q: CDE建議臨床給藥不超過4周......
A: 哮喘屬于慢病，根據ICH S6，需要6個月的長毒支持。
“開始非臨床研究前，要考慮融入產品特色
產出相應的安全性、藥效學、PK及其他數據
為臨床開發策略的適應癥選擇和風控措施做好充分的準備
臨床研究階段開始前需要的非臨床數據
＜＜ 有效性及PK
細胞毒性、藥效學動物模型
聯合用藥、PK參數及免疫原性
關注問題
有效性：PDX模型、HER2低表達模型、不同劑量組和DS8201在不同瘤種的藥效學結果比對、旁觀者效應
PK（以HER2 ADC藥物為例）：試驗藥的內吞效率是否強DS8201、試驗藥的外排是否少于DS8201、試驗藥的器官分布和DS8201的對比、PK參數和DS8201的對比
＜＜ 安全性
急毒、長毒、安全藥生殖毒性及制劑安全性
關注問題
（以HER2 ADC藥物為例）
實驗室指標，尤其血小板和中性粒細胞；肺部病變，尤其肺炎；病理切片異常；其他安全性事件
TOPIC 02
臨床研究和非臨床研究如何銜接
武亞玲/有臨醫藥醫學總監
TOPIC 03
非臨床研究設計的策略
武亞玲/有臨醫藥醫學總監
＜＜ 安全性
急毒、長毒、安全藥理學、遺傳
生殖毒性及制劑安全性
關注問題
（以HER2 ADC藥物為例）
實驗室指標，尤其血小板和中性粒細胞；肺部病變，尤其肺炎；病理切片異常；其他安全性事件
“明確研發藥物類別
反復閱讀并熟記ICH重要的，CDE通用/非通用的非臨床指導原則
及CDE臨床指導原則
- 根據試驗藥的靶點和作用機制來設計有效性試驗（細胞毒藥物和PD1藥物動物模型）
- 根據藥學工藝、靶點、作用機制來考慮安全性風險（比如溶瘤病毒的長毒）
- 根據藥物特點來設計PK試驗（溶瘤病毒的分布很重要）
- 根據可能的適應癥人群、依從性、毒性等來設計給藥方案（溶瘤病毒給藥方案是否探索）
- 根據同類藥及預實驗來設計劑量組（劑量組通常是3個）”
KEY POINT
「非臨床避坑指南」
? TRAP PROVENTION FOR NON-CLINICAL
Q1: 產品CDE沒有對應的特殊非臨床指南，該怎么辦?
A: 這種情況很常見。可參考對標產品的非臨床資料，或者FDA和EMA有無類似指南，包括CDE老師是否發表此類文章或發表相關看法。針對特殊創新型或指南過少的藥物，建議盡早和監管機構進行溝通，尋求幫助。
Q2: 是否會影響IND批件獲取？
A: 這也屬于常見情況。建議多看文獻，可以考慮通過多種動物模型組合說明安全性問題，如果覺得說服力還不強的話，暫時還可以考慮IIT研究。
Q3: 干細胞或CAR-T治療，是否必須有大動物長毒數據，如果進行大動物實驗，如何考量免疫原性? / 干細胞動物試驗未進行多次給藥研究，臨床階段可否直接探索?
A: 對于所有品種，大動物的長毒試驗還是很有必要的，但具體產品非臨床如何設計需要具體分析。臨床階段如果有多次給藥，則建議非臨床有多次給藥的數據，否則支持臨床的非臨床安全性數據不充分。
Q＆A
建議牢記以下幾點
- 以終為始，以始為終，反復推演產品開發策略
- 慎重選擇非臨床及臨床CRO
- 及早讓臨床CRO介入，幫助優化完善開發策略
- 非臨床和臨床指導原則泛讀和精讀相結合
- CDE老師的文獻及演講很重要，領會監管意圖
- 地毯式搜索同靶點及同適應癥產品的非臨床、臨床、藥學工藝等資料，注意情報收集
2024有臨沙龍之蘇州站
2024年3月15日，有臨醫藥邀請醫藥創新領域富有洞見和影響力的專家領袖與各界醫藥同仁共聚姑蘇，有臨蘇州沙龍圓滿落幕。
沙龍由有臨醫藥中央醫學部負責人姜嵐女士與思路迪CMO肖申博士共同主持，會議圍繞新藥研發到上市的整體開發策略，尤其關鍵臨床設計及創新藥國際交易合作的關注重點展開，與參會嘉賓深入探討高質量臨床試驗的前瞻性考量。
創新藥物臨床開發的十字路口
孤勇者向左，縱橫家向右
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TOPIC 01
臨床視角下雙特異性抗體新藥的開發
郭曄教授/東方醫院?新藥I期病房主任
針對擁有未來巨大量化空間的雙抗藥物，郭教授依次介紹了雙特異性抗體的靶點、臨床試驗及目前全球獲批情況等，并深入剖析、總結了雙特異性抗體的開發優缺點、成功和失敗案例背后的經驗教訓。
郭教授認為從雙特異性抗體的開發角度看，雙靶點在機制和臨床前的協同性并不代表臨床試驗的成功。對于基于免疫檢查點的雙特性抗體，需要選擇合適的開發瘤種和線數，是否存在未被滿足的需求至關重要。在安全性可控的前提下，POC研究數據應顯示出相較于單抗的優越性。而在缺乏確切機制的前提下，避免盲目嘗試免疫治療原發耐藥的人群。對于基于腫瘤相關抗原的雙特性抗體，則需要基于單靶點的數據，結合國內外競爭格局，選擇合適的開發瘤種和線數，并且隨時考慮是否需要聯合其他藥物。開發ADC藥物可能增加療效，但安全性仍是一個挑戰。因此，探索可能的biomarker在任何時候都至關重要。
TOPIC 02
藥物臨床試驗機構工作與臨床轉化情況介紹
張華主任/蘇州大學附屬第一醫院藥物臨床試驗機構辦公室主任?
I期臨床研究室執行負責人
通過近22年的臨床研究建設，蘇州大學附屬第一醫院目前已實現臨床診療專業全覆蓋。張華主任介紹道，近5年開展臨床研究項目1467項，其中研究者發起的臨床研究項目647項，注冊研究820項。承擔項目類別涵蓋藥物I期- III期的注冊、IV期臨床研究、藥物與器械臨床轉化研究。
醫院注重加強與企業、科研院所合作，不斷優化、創新服務流程，搭建特色臨床研究與轉化平臺，產學研醫多方合作推動產業轉化發展，幫助企業進行大量實踐和探索。
TOPIC 03
關鍵臨床方案設計與研發風險控制
韓海雄博士 /有臨醫藥首席醫學官??注冊總監
相較于早期臨床階段，關鍵臨床對于試驗目的更加明確，對受試者要求更為均一，給藥方案固定明確，主要終點變為確定性的臨床獲益，并且需要更為確證性的統計學要求。
韓海雄博士列舉了一系列關鍵期風險后指出，應對風險，必須通過充分的前期探索，不斷加強對試驗參與者的嚴格管控及統計學假設的準確性。同時，對診療變化需要具有一定前瞻性，對同類產品研發布局的影響也應建立預判。參與研發的主要研究者對試驗全局把控力要強，能夠深入清晰地討論試驗方案，并且最終方案應得到所有人的認可。
TOPIC 04
創新藥國際交易和合作對臨床試驗數據的要求
張子豹博士/有臨來雅總經理
2008-2023年中國創新藥出海交易量價齊升，尤其去年熱門研發賽道的授權合作態勢更為蓬勃。對此，張子豹博士認為，數據合規、數據質量與真實性及滿足科學要求是國際交易和合作數據的核心要求。臨床數據是否直接用于注冊遞交、是否關鍵臨床數據、購買方盡職調查要求，以及是否按CDISC標準執行等方面會對臨床試驗數據規范要求產生重要影響。
目前全球臨床試驗數據要求日趨規范，其中CDISC標準也是其中主要規范之一。張博介紹今年2月有臨來雅（有臨醫藥子公司）正式成為CDISC（臨床數據交換標準協會）的企業會員，這也是CDISC對有臨來雅始終規范化、高效化、國際化臨床研究數據標準的不懈追求，以及臨床CRO服務出海的努力成果的認可。為滿足國內外更多企業差異化的開發需求，有臨來雅也將提供免費CDISC基礎培訓和技術支持。
形成符合NDA/BLA要求的數據不僅有利于交易/合作方對數據準確理解和交換，藥企內部管理，與CRO溝通服務要求及未來數據遞交與監管機構溝通，更能幫助企業不斷挖掘額外數據價值及二次使用。
PANEL?DISCUSSION
主持人：肖申博士/思路迪CMO
圓桌環節由擁有20年FDA審評經驗的思路迪CMO肖申博士主持，與專家及全場觀眾結合各自業務重點展開熱烈探討和深度交流，收獲頗豐。
在當前國內經濟形勢下，很多中國Biotech目前的首要目標是“出海”，無論對于融資需求、產品權益交易，還是尋求MNC作為全球共同開發合作伙伴來說，獲取FDA-IND批件和美國有患者入組用藥，都是非常重大的2個milestone。
為此，有臨醫藥與美國眾多合作伙伴建立優勢戰略布局，幫助更多企業降本增效。通過全球頂尖的PI網絡，院內成熟的數據采集與分析系統及標準化流程，幫助國內Biotech完成中美雙報IND和美國IIT研究。服務內容涵蓋PI的篩選與對接咨詢、美國IIT研究的執行與監督、研究結果的數據分析、Meta分析和開發策略咨詢，以及后續以真實世界數據為基礎的臨床試驗設計優化。
基于產業調整和環境影響，業內合作與融合的趨勢必將形成更多新的商業格局。面對眾多創新藥物臨床開發的十字路口，新藥創始人需要不斷迭代自身復合能力。既能腳踏實地，做堅韌隱忍的孤勇者，又能仰望星空，蛻變為極具謀略的縱橫家。有臨醫藥希望通過專業優勢資源和一體化解決能力，為更多孤勇者和縱橫家在關鍵臨床的決策中保駕護航，穩步穿越周期！
3月20日，有臨直播《腫瘤試驗數據采集的考量和選擇》，由有臨來雅數據科學總監張荔主持，邀請有臨來雅數據庫編程經理解安翔、Anju公司中國區商務負責人楊慧琴、Anju公司業務解決方案副總監楊家嶺、諾合泰生物科技有限公司項目經理劉娜及傳奇生物數據管理毛雅琪，就“腫瘤試驗的特點”、“數據采集的復雜性”及“數據庫的考量和選擇”方面展開討論。
品牌部 供稿
直播回顧 | 腫瘤試驗數據采集的
考量和選擇
試驗數據標準化，規范地收集、整理、分析和呈現臨床試驗數據對于提高藥物臨床研發的效率、質量及縮短審評時間具有重要意義。
CDISC建立的CDASH, SDTM, ADaM, CT等各種標準，在監管方與申辦方共同推動下達成共識并得到廣泛應用。
針對腫瘤試驗數據的獨特性，解經理分別對復雜的數據庫設計，數據庫中靈活衍生和動態設置，數據的遠程收集，數據庫對接的利弊以及如何降低填寫錯誤加快數據標準化采集等角度進行深入剖析。
TOPIC 01
腫瘤試驗數據采集的考量和選擇
解安翔/有臨來雅數據庫編程經理
KEY POINTS
- 試驗早期就要采用正確的且具靈活性和適應性的EDC系統和設計方法，以滿足臨床試驗各階段需求。
- 設計數據庫時應仔細考慮試驗相關復雜情況，提高臨床試驗數據管理效率。
- 計劃外訪視關系到試驗一開始的成本問題。
- 腫瘤試驗涉及到的各種外部數據，需要和EDC數據進行一致性比對，以確保最終統計數據的準確性。
- EDC預先制定規則對數據庫的數據截斷處理并清晰記錄功能，可滿足約定目標范圍內數據清理、鎖定、分析與遞交需求。
- EDC系統的數據質疑實時反饋功能，可大幅減少人員培訓成本、數據采集錯誤和昂貴的數據清理成本。
TOPIC 02
Anju Software?TrialMaster EDC Suite
楊慧琴/Anju公司中國區商務負責人
Anju公司中國區商務負責人楊慧琴為大家介紹了TrialMaster EDC在腫瘤臨床試驗方面的核心模塊功能：RTSM Master，歸檔系統，API接口與第三方整合對接，在線學習，建庫，數據導出，文件導入，語言翻譯，系統配置，實驗室正常值范圍管理，coding，隨機，數據可視化分析，用于生成SAE case報表文件的Safety link模塊，EDC……
TrialMaster具有強大的可擴展性和連接性，以滿足臨床研究日益增長的以患者為中心，去中心化的趨勢和需求。可與不同的相關聯的系統可以進行有機的的整合對接，形成一個完整的數據采集生態系統。可通過API接口與任何的隨機，coding系統，數據分析，受試者終端設備以及通過HL7（health level 7）標準與電子健康記錄（eSource）及任何其他系統進行對接。
01: 做過的臨床項目中，尤其腫瘤項目比較看重EDC系統功能，對實際項目幫助比較大的，分享一下？
劉娜: 單從腫瘤項目自身難點及痛點考慮，個人認為EDC系統中的靈活性和擴展性功能比較重要。比如系統是否自帶豐富的數據報表資源，包括可供用戶自定義的報告，實時協助用戶準確地匯總、導出及管理各類報表及數據，避免大量人工成本。另外，系統快速、準確的，具備時間或醫學邏輯性的實時驗證功能也對實際工作產生重要幫助。
楊家嶺：一般終端客戶對于EDC系統會比較關注系統的友好性和響應速度，尤其是在處理受試者隨訪和追擊過程。其次，針對于腫瘤項目的試驗設計會更多關注系統的靈活性，即是否能夠處理腫瘤項目的復雜性問題。
02: 在項目中，對EDC系統vendor和產品的評估中，比較看重哪些方面？
毛雅琪：一般比較看中四個方面：合規性，針對項目的適用性，系統的流暢度和穩定性，性價比及售后服務。
PANEL?DISCUSSION
主持人：張荔 有臨來雅數據科學總監
03. 針對項目適用性，選擇EDC時更傾向于global EDC 還是 local EDC？主要考慮因素是？
解安翔：首先需要基于項目實際需求，如需中美雙報自然選擇global EDC。對于國內項目選擇local EDC時，會考察系統的友好性及功能完善性。
04. 選擇RTSM系統時，主要考慮因素是？
劉娜: 如項目本身需要RTSM系統，選擇時主要考慮系統的靈活性、便利性及數據的可追溯性。比如是否能支持多種隨機方案，并且具有靈活智能的藥物管理，是否能快速協助申辦方隨機分組、記錄和生成隨機結果。能大幅減輕人力成本，提高工作效率。尤其對于臨床周期較長項目，可節省大量投入成本。
05. 接觸過比較Fancy的EDC系統功能有哪些？對AI時代未來的EDC系統有怎樣的期待？
楊慧琴：我們期待未來的EDC系統從使用上能更多打通渠道數據，減少人工入錄錯誤等問題。
Q1: 期中分析一定要鎖定嗎？
Answer: 期中分析不一定要鎖定，需要根據該次期中分析的具體要求來執行，但是大多數重要的期中分析都會有數據截斷的要求，主要來自申辦方。申辦方會根據本次期中分析遞交需求，確保遞交源數據的可控性，在期中數據庫鎖定清單表中達成一致，并有期中數據庫解鎖追蹤表明確后續每個數據點，甚至是字段層級的數據點的改變情況。
Q2: 盡力清理要達到什么程度？
Answer: 通常數據截斷都會要求數據管理方進行清理，而除一些需要嚴格控制截斷后數據變化的節點外，例如期中分析，其他的數據截斷都對數據庫無嚴格控制，即鎖定數據庫的要求。申辦方會根據本次數據截斷的目的和需求，提供數據管理方大致的方向，例如DSUR會要求在數據交付前完成所有未完成的不良事件的編碼工作，其他數據則不做嚴格要求，只需要在數據交付前按照CRF填寫指南中規定的質疑周期進行處理，無突出的長時間未處理質疑即可。
Q3: 剛才楊老師介紹不需要保存頁面，就可以實時提醒site錄入的問題，是DVP起的作用嗎？是否可以請她展開講下？
Answer: 屬于是DVP（edit check）在起作用。TrialMaster采用AJAX（Asynchronous Javascript And XML）技術，實現了在不提交頁面的情況下，在錄數據時就能實時喚醒邏輯核查。
Q＆A
臨床試驗監查員（Clinical Research Associate, CRA）和臨床試驗協調員（Clinical Research Coordinator, CRC）是協助申辦方和研究者開展臨床試驗的重要力量，是控制和保證臨床試驗質量的第一線工作者。隨著中國技術及研發水平的不斷增強以及監管政策等環境變革，目前我國醫藥產業正在加速向原始創新與國際化升級，國內及國際多中心臨床試驗數量急速增長，對臨床試驗的質量也提出了更高的要求。
新形勢下，為給CRA和CRC提供更規范的專業服務，保障臨床試驗第一線的執行質量，上海市生物醫藥產業促進中心委托上海市藥理學會，依據國內外相關法律法規，從個人、企業及臨床試驗機構等各參與方角度組織編寫了
保障臨床試驗第一線執行質量
助力生物醫藥產業高質量發展
有臨助力“臨床試驗監查員管理及能力評估規范（上海）”團體標準成功發布
“臨床試驗監查員管理及能力評估規范（上海）”和“臨床試驗協調員管理及能力評估規范（上海）”兩項團體標準。按照團體標準制發程序，經過資料收集、論證修改、征求意見，多次修改完善，形成審議稿，再經市藥理學會審議通過，上述兩項團體標準已于3月25日發布，并于3月29日正式對外宣布實施。
在上海市生物醫藥產業促進中心的牽頭組織下，有臨醫藥有幸參與并和海軍軍醫大學第一附屬醫院（上海長海醫院）、復旦大學附屬中山醫院、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、上海藥品審評核查中心、上海市藥理學會及泰格醫藥等十幾家中心和企業機構，共同完成“臨床試驗監查員管理及能力評估規范（上海）”團體標準。希望通過該舉措能進一步保障臨床試驗執行過程的科學性和規范性，促進我國醫藥產業臨床試驗水平持續提升。
有臨醫藥建有九大專業服務模塊，為申辦方提供從策略到執行的端到端全過程服務；為臨床研究中心提供數字化系統和專屬CRC團隊。以智能系統與技術開發為支撐，以PI與site需求為驅動，以項目進度與質量為核心，以系統+CRC創新模式與醫院及專家深度合作，打造快速、高效、優質、專業的臨床研究服務數字化創新SMO，提供優勢治療領域創新藥的臨床運營相關服務，為新藥臨床項目提速降本。
直播回顧 |?免疫治療的百慕大——
淺談胃癌圍術期臨床研究進展
免疫治療的出現為局部進展和晚期胃癌患者提供了新契機，局部進展的胃癌治療也已從過去單一手術治療模式，轉變為“以手術為主，多學科團隊綜合治療”的復合模式。如何能優化試驗設計，為以上市為目的的注冊研究加持？又如何提高患者長期生存率和生存質量，從這百慕大之殤中彎道超車？
4月17日，有臨直播《免疫治療的百慕大——淺談胃癌圍術期臨床研究進展》由有臨高級醫學經理趙瑜女士主持，邀請有臨醫學總監李曉梅博士就胃癌圍手術期治療的全球注冊考量、研究進展及國際多中心研究的十五大困難和挑戰等問題展開探討。
TOPIC 01
胃癌圍手術期治療的全球注冊考量
趙瑜/有臨醫藥高級醫學經理
趙經理由近年一系列胃癌圍手術期的研究進展展開，她認為輔助治療和新輔助治療的模式迅速發展，尤其2023年ESMO大會報道的RESOLVE的5年長期隨訪結果顯示，圍手術期的結果優于單純的術后輔助治療，從側面證實了新輔助治療的重要性，同時也體現了多學科團隊綜合治療的策略不斷提升。
免疫抑制劑已成為近十年來最火熱的研發產品，從胃癌I期至III期臨床研究均有布局且取得很大成功。曉梅博士梳理了關于胃癌圍手術期免疫治療的數據進展，并對目前主要開展的五項關鍵注冊性III期研究（ATTRACTION-5, KEYNOTE-585, MATTERHORN, HLX10 GCneo及DRAGON-IV）的數據結果進行深度比對和解析。
TOPIC 02
淺談胃癌圍手術期治療
李曉梅/有臨醫藥醫學總監
為何pCR如此顯著的情況下，
卻未能達到EFS統計預設顯著水平？
多個主要終點設置??
- 是否需要設置3個主要終點設計？
- 對于新輔助研究，OS是否有必要作為主要終點？
- 是否由于對EFS預設重點期待過高，導致療效差異預估偏大；
- 由研究者評估而非BICR評估，可能造成評估偏差。
多次期中分析??
- 是否導致消耗α過多？
- 設置的時間節點和事件分析是否合理？?
FLOT方案的使用??
- 由于項目屬于全球多中心研究，但研究中的主要隊列并未使用FLOT方案（非亞洲國家常用的化療方案）作為對照組。
KEYNOTE-585和MATTERHORN兩項研究證實聯合ICIs可提高病理緩解率，但遠期獲益有待驗證。
術后輔助化療是否足夠？
- 周圍淋巴結的清掃是否導致免疫治療在該階段難以發揮作用調動T淋巴細胞？
- 或是輔助化療已足夠應對殘存病灶并抑制相關高危復發因素？
- 亦或是單獨免疫抑制劑是否就可以？
ICIs聯合其他方式？
- 單純術后輔助ICIs聯合化療難以發揮重要作用
- 可能需要考慮其他免疫靶點的加持，如PD-1/CTLA-4的搭配或一些免疫激動劑的聯用？
- 或考慮聯合靶向藥物？
更為精準地細分人群？
- PD-(L)1單抗在新輔助階段能夠一定程度提升縮瘤效應，相比單純化療進一步促進病理降期。但這種病理緩解的改善是否會最終轉化成生存獲益，結果并不理想。可能需要再細分獲益人群特征，精準分期和生物標志物等。
免疫相關不良事件的增加？
- 胃癌新輔助化療中加入免疫治療，盡管能帶來短期內明顯的病理緩解，但長期生存并不能顯著改善，是否與PD-(L)1加入圍術期治療后的不良反應，尤其是免疫相關不良反應的增加有關？
總結
KEYNOTE-585研究的pCR顯著改善并沒有轉化為更好的EFS，EFS得到20個月的提高，由于各種原因，最終導致沒有統計學顯著性。
MATTERHORN研究采用不同的化療方案，因此未來仍有獲得陽性結果的可能，值得期待。
HLX10 Gcneo研究專注中國患者群體，獨特的試驗設計可能為中國患者提供更為精準的治療策略，具有較高研究價值。
DRAGON-IV/AHEAD-G208作為首個化免靶的III期設計，其創新性的綜合治療方法結合了化療、免疫療法和靶向治療，旨在為患者提供更為全面和有效的治療方案。
Q3: 患者分期 cStage & pStage 如何選擇？不同cStage對新輔助治療要求不同，不同pStage的DFS不同
Answer: 臨床分期適用于新輔助治療，病理分期適用于術后輔助治療。
Q4: 不同國家患者比例的要求？FDA、EMA、CDE要求
Answer: 建議根據各國監管機構要求并提前與之積極溝通。
PANEL?DISCUSSION
胃癌免疫治療圍手術期研究設計的難點
國際多中心研究的十五大困難和挑戰
Q1: 設計難點：輔助 or 新輔助+輔助？輔助化療如何選擇？新輔助化療 or 放化療，幾個周期？
Answer: 建議胃癌免疫治療圍手術期可采用新輔助+輔助+放化療方式，比如免疫抑制劑+放化療方式，可考慮3-5個周期。
Q2: 開放 or 雙盲 or 單盲？隨機分層因素怎么選？開放 vs 脫落，雙盲 vs 安慰劑使用時長倫理問題
Answer: 建議優先雙盲。隨機分層需考慮：多中心的區域、分期及生物標志物是否陽性進行分層等。
業務引領
Business leadership
危機并存，逆勢而上
史永健
商務經理
小臨：面對如今的大環境，作為一個BD最應該具備的品質是什么？
史永健：無論環境如何，BD對待客戶一定要真誠，在售前，不能因為拿單子給客戶承諾一些無法達成的要求，項目合作中，BD也應該定期關注項目的經常，協助客戶處理項目中可能遇到的一些問題，提升客戶的滿意度；另外一塊BD需要具備的品質就是勤快，環境越差，競爭越激烈，市場上存量項目也減少了，BD唯有靠勤奮才能接觸到更多的商機，并且需要花費一定的精力，去研究和組織如何實施競標拿單的策略，需要做的比競爭對手更完美，才可以獲得客戶的認可。
小臨：面對如今的大環境，申辦方最大變化有哪些，你是如何應對的？
史永健：如今的申辦方最大的變化是決策時會比以前考慮的因素更多；一方面開展項目愈發謹慎，立項會從科學性、可行性及預算情況等多個維度去對比；另一方面，在選擇供應商上會有更多的要求和考量，除了對服務既要…，又要…，還要…之外，對于公司的穩定性，以及CRO是否有關聯的資本等多個角度去遴選；除此之外，很多申辦方現在的策略都是最低價中標原則，即使競標評分最高，經常會要求按照最低價簽單。
小臨：我們應當如何提升業績，新客戶開拓重要還是老客戶維護更重要？兩者的分配比重如何？
史永健：新客戶開發和老客戶維護同等重要，老客戶是公司業務盤的基礎，也是維系公司運營的根本所在，相比于新客戶，老客戶有合作的基礎，新的項目更容易簽單；新客戶的開發是公司業績持續增長的動力所在，但新客戶的開發難度較大，而且周期較長，需要投入很多精力；所以無論是新客戶和老客戶，對于我們來說是同等的重要；對于BD來說，如果老客戶的數量較多，需要花費更多的精力去維護老客戶，以獲取更多的訂單，如果老客戶比較少，則應該將較多的精力花在新客戶的開發上。
面對如此復雜而嚴峻的市場環境， BD首先需要做好客戶的篩選工作，篩選優質客戶和重點項目投入；在競標前，要充分評估客戶的關注點，針對客戶的痛點給出我們的最優解決方案；更重要的是，如果客戶招標的供應商中有關聯的投資方，或者有正在洽談投融資的競爭對手，我們要謹慎對待。
小臨：以“天澤云泰”為例，聊一聊“如何準備講標材料”
丁佳瑜：天澤云泰的帕金森I期項目屬于無經驗項目，挑戰巨大。BD需要在激烈的競爭中，清晰了解申辦方組織架構，掌握關鍵決策人信息并取得信任，培養內部線人。同時準確且及時地為內部傳達客戶的疑問和關注點，以便事先準備的講標材料足以匹配客戶需求。
小臨：該項目中碰到哪些常見難題?
丁佳瑜：天澤云泰是完全沒有合作過的新客戶，BD需要清晰掌握客戶的決策鏈，并盡可能讓客戶高層對有臨保持支持態度甚至成為教練；且因該客戶既往研究項目都獨立完成，天澤云泰作為客戶第一個外包（大包）項目，CRO篩選更加格外謹慎。
小臨：拜訪客戶前，一般應該做好哪些準備
丁佳瑜：對客戶管線的梳理、關鍵決策鏈的把握、以及向客戶傳達有臨的既往項目經驗和優勢。
理清思路，重視講標
丁佳瑜
商務經理
I期劑量遞增試驗的貝葉斯
最優區間（BOIN）設計
馮雪撰寫 / 張磊審核
抗腫瘤藥物I期臨床試驗若假設藥物毒性和有效性隨劑量的增加而單調遞增，那么以探索劑量安全性為主要目的的劑量探索研究，就會以尋找研究藥物在人體中的最大耐受劑量（MTD）為目標。基于此目標，各類劑量遞增試驗設計方法相繼被提出，大致可分為三大類別：
- 基于規則的設計（以傳統“3+3”等為代表）
- 基于模型的設計（以連續重新評估方法（CRM）等為代表）?
- 模型輔助設計（以BOIN設計等為代表）
模型輔助設計中的BOIN設計，全稱是Bayesian Optimal Interval design，由美國德克薩斯大學MD Anderson癌癥中心的袁鷹教授團隊在2015年提出，是一種新的基于貝葉斯理論的I期臨床試驗劑量遞增設計方法。該方法在2021年，獲得了FDA的Fit-For-Purpose認證。
BOIN設計思路??
BOIN設計思路是：找出“最優”區間（λe和λd）的設置以最小化受試者被分配到不恰當劑量上的概率為目標，也就是說使用這一組閾值能夠讓我們做出錯誤決策（包含應提升劑量時實際卻維持或降低了劑量、應維持劑量時實際卻升高或降低了劑量、應降低劑量時實際卻維持或升高了劑量）的概率最小，即所謂的“最優”。
在貝葉斯框架下翻譯成數學語言，利用無信息先驗概率，可以得到最優區間的表達式λe和λd只與目標毒性概率?有關。?是在試驗開展前由研究者、醫學和申辦者等根據研究藥物的特點在方案中指定。在明確?的前提下，統計師便可以計算出邊界值λe和λd，研究者便可根據當前劑量組的劑量限制性毒性（DLT）發生率（DLT發生率=當前劑量水平出現DLT的受試者數/當前劑量水平入組的可評估受試者數）決定下一批入組受試者的劑量水平。決策流程如圖一，在預設劑量組入組一個隊列大小（可不經過劑量升級決策判斷而入組的受試者例數）的受試者，然后在DLT觀察期內，觀察發生DLT的受試者例數。計算DLT發生率，然后和邊界值λe和λd做比較，決定下一隊列入組受試者的劑量水平。
學術好文
Academic excellence
BOIN設計的各項參數??
除了上一章節提到的參數?和隊列大小外，在劑量遞增開始前，還需確定下列BOIN設計參數：
- 最大樣本量N。BOIN設計所需的最大樣本量需要根據待探索的劑量組數量來確定，一般建議為劑量組數量的6倍。此外，N的具體取值還需綜合考慮試驗成本、招募難度等因素。
- 單劑量組DLT可評估受試者最大例數m，若某劑量組DLT可評估例數達到m且下一組受試者的劑量決策還是維持當前劑量則可提前結束試驗。通常m可取9或12。
- 劑量排除規則的閾值pE，默認值是0.95。若當前劑量組后驗真實毒性概率大于?的概率超過pE，則將當前及更高劑量水平從試驗中排除。
BOIN設計的各項參數??
除了上一章節提到的參數?和隊列大小外，在劑量遞增開始前，還需確定下列BOIN設計參數：
- 最大樣本量N。BOIN設計所需的最大樣本量需要根據待探索的劑量組數量來確定，一般建議為劑量組數量的6倍。此外，N的具體取值還需綜合考慮試驗成本、招募難度等因素。
- 單劑量組DLT可評估受試者最大例數m，若某劑量組DLT可評估例數達到m且下一組受試者的劑量決策還是維持當前劑量則可提前結束試驗。通常m可取9或12。
- 劑量排除規則的閾值pE，默認值是0.95。若當前劑量組后驗真實毒性概率大于?的概率超過pE，則將當前及更高劑量水平從試驗中排除。
BOIN設計的特點??
決策透明，可事先知曉劑量變化規則
開展劑量遞增試驗前得到的流程圖和決策表都使得統計專業人員能夠與臨床研究者更高效地交流，而臨床研究者通過流程圖和決策表就可以做出劑量轉變的判斷。
簡便靈活，便于使用
決策評估基于的可評估受試者人數不為隊列大小的整數倍（如不為3的倍數）時，BOIN設計仍可按照決策表中的可評估受試者人數的參考值進行升降劑量的決策。
統計效能優良
統計效能優于“3+3”，且受試者會有更小風險分配到過低或者過毒劑量水平。
監管機構對BOIN設計的態度
FDA：我們從www.clinicaltrials.gov/ct2/home這個網站可以搜到，有很多臨床試驗已經使用了BOIN設計，并且得到了FDA的官方認證。
CDE：在2020年12月31日發布的《抗腫瘤藥物臨床試驗統計學設計指導原則（試行）》文件中提到“一些新興的模型輔助方法如改良毒性概率區間（Modified Toxicity Probability Interval, mTPI ） 設 計 和 貝 葉 斯 最 優 區 間（Bayesian Optimal Interval, BOIN）設計，雖然基于模型而建立，但這些方法預先指定劑量遞增的規則，而且易于實施，具有選擇目標毒性概率和隊列大小的靈活性，還具有與基于模型的設計相當的性能。”且國內也有不少團隊已經在臨床試驗中使用了BOIN設計。
統計效能優良
統計效能優于“3+3”，且受試者會有更小風險分配到過低或者過毒劑量水平。
BOIN設計的實現工具??
常用的BOIN設計實現工具主要有兩個：① R語言的“BOIN”程序包，需要使用者會編寫R語言代碼對其進行調用；② Web版，用戶可免費使用//www.trialdesign.org或//www.trialdesign.cn（中國國內站點）提供的可視化的應用程序進行BOIN設計的實現，使用者無需編寫程序，只要根據實際情況填寫相應的參數即可快速生成決策表格，還可以自定義場景進行試驗模擬，其界面簡潔、操作直觀，能夠一鍵生成多種格式報告。
此外，沿用BOIN設計的思路，衍生出了一系列新型試驗設計方法，如TITE-BOIN設計（用于解決延遲毒性問題）、U-BOIN設計[用于探索最佳生物效應劑量（OBD）]、BOIN COMB設計（用于解決聯合給藥問題）等被陸續提出以解決更復雜的臨床試驗問題。
【1】Yuan Y , Hess K R , Hilsenbeck S G , et al. Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well-Performing Design for Phase I Oncology Trials[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(17):4291.
【2】Liu S , Yuan Y . Bayesian optimal interval designs for phase I clinical trials[J]. Journal of the Royal Statal Society: Series C (Applied Stats), 2015, 64.
【3】國家藥品監督局,《抗腫瘤藥物臨床試驗統計學設計指導原則（試行）》, 20201231.
參考文獻：
腫瘤學相關的臨床試驗在試驗設計和數據采集方面都非常復雜，通常需要在研究中期進行改變，并且必須適應受試者不斷變化的健康結果。不幸的是，這可能意味著研究期間需要長時間暫停數據采集和線下大量過度的數據清理。但同時，這類試驗治療的是特別脆弱的人群，他們的醫療需求必須得到優先考慮。數據采集的數字化和標準化是其中一種高效的方法，允許受試者以最低的要求參與，但需要復雜的數據管理，選擇正確的電子數據采集系統（EDC）于兼顧受試者需求和腫瘤試驗數據采集至關重要。
腫瘤試驗的獨特之處??
在所有臨床試驗中，速度至關重要。然而，由于受試者所面臨的疾病的嚴重性，腫瘤學試驗需要快速的周轉周期。這些研究的數據管理需求很復雜，實施起來可能很慢。此外，如果EDC系統不能從一開始就在設計中建立靈活性和適應性，那么該研究將面臨反復的延遲。
例如，腫瘤學試驗經常需要一個重復的訪視周期，在這個周期中，受試者經歷了治療后才能評估后續是否能繼續重復的周期，還是需要進入到不同的周期，不同周期中受試者的需求和反應差異很大，這也增加了研究數據的復雜性。一些EDC系統功能要求試驗必須從一開始就建立每個周期，如果受試者需要不同的周期或劑量，則需要在研究中進行數據采集框架的改變。將這些變化乘以幾十個受試者等于每次新的或修改周期時調整EDC系統所浪費的試驗時間。
腫瘤學試驗的另外一個障礙是非計劃訪視周期。當受試者需要突然改變治療，就會出現這種情況，通常是他們對治療反應不佳時。這些訪視發生在方案計劃的訪視之外，如果EDC系統功能最初沒有考慮到這種情況，導致數據采集構架無法實現，則會造成數據采集方面的麻煩。精心設計的EDC系統應適應這些計劃外訪視，而無需在研究中期進行改變。
張荔 撰寫? 張子豹審核
腫瘤臨床試驗中電子數據
采集系統的重要性
靈活加速研究??
研究中期的變化在臨床試驗中非常常見，在腫瘤學試驗中更為頻繁，當數據采集框架設計方必須更改數據采集結構以適應新的試驗變化時，數據采集將延遲數周甚至數月。然而，中途停下更改數據采集結構的情況并非不可避免。若從試驗早期就開始采用正確的EDC系統，則可以實現試驗各個階段所需要的各類需求。
例如，一個研究從一個隊列開始，但后續會有其他隊列開放，或從遞交國內為目標開始，但后續會有中美雙報的需求，期間或許會改變策略進行中期分析，或許會進行部分遞交申報等不可預知的研究需求。同樣，我們可以通過在研究數據采集中建立這種靈活性，讓EDC系統增加更多的可能性以適應研究周期的變更、刪除或添加，并根據需要進行其他方案的調整，這種靈活操作使我們能夠在不暫停臨床試驗的情況下調整方案。
減少數據清理??
當EDC系統一開始就為實現靈活性而構建時，它可以減少數據管理的負擔，因為它首先減少了進入數據的錯誤信息量。對于不靈活的系統，如果平臺設計為預期的20個治療周期，而受試者只進行了5個療程，那么在這之后，還必須手動關閉另外的15個療程以達到數據清理的目的。然而，如果EDC系統的功能具有靈活性，它將只收集相關的5個周期的數據，而不會創建不必要的額外15個周期。
數據清理過程中，目標都是向最終的標準數據集看齊，但人為填寫過程中，常常會出現各種各樣的手誤或不同填寫人員的習慣差異導致的數據無法標準化，由此數據管理過程中會產生大量的質疑，在傳統的紙質臨床試驗中很難避免。但若數據采集通過電子化，而EDC系統中有相關的數據質疑實時反饋的功能，則可以減少了前期填寫人員的培訓時間和成本，后期在輸入數據時也會實時地收到指導性反饋，從而最大限度地減少了數據采集錯誤和昂貴的數據清理成本。
數字化遠程采集?
我們都經歷過三年疫情，在此期間大量的去中心化數據采集代替了常規的中心隨訪數據采集，地大物博的中國大陸上，不便于交通的地區受試者常常需要使用智能手機或平板電腦自行進行數據的上報，將他們的數據直接輸入至EDC系統，為申辦者和研究中心人員提供簡單、統一的訪問環境，滿足即時查看數據的需求。
這就對系統使用的友好度要求較高，例如能夠通過中央用戶管理和單點登錄功能，使得用戶僅需單一用戶名/密碼即可訪問其所有參與的研究，并進行個人ID身份的驗證，又例如界面自適應設計，要求系統能夠自動調節屏幕顯示尺寸，使得用戶在不同尺寸的屏幕上使用均非常方便。
標準化數據處理??
我國鼓勵數據標準亦按照國際CDISC行業標準進行，這就要求EDC系統在導入導出上均能夠實現各類格式的要求，允許自定義導出數據集、數據采集框架與數據導出框架的映射和轉換，以便于后續進行統計分析（SAS數據集），并支持映射到SDTM標準。
源數據采集進入到系統后能夠被統一處理，例如和國際詞典接軌的編碼模塊，識別到原數據后可以自動進行智能記憶編碼，也能篩選出需要手動編碼的詞條告知數據管理人員，又例如EDC和藥物警戒系統之間需人工進行數據一致性比對的工作，采用正確的EDC系統可實現兩者對接的功能，降低了人工一致性比對的誤差可能性的同時，也避免了填寫人員的數據重復輸入操作。填寫人員可輸入有關嚴重不良事件的信息，從現有受試者數據中選擇相關病史、合并用藥、劑量 信息和實驗室數據，并將其發送至藥物警戒系統。EDC系統可創建E2B文件，通過上級平臺，實現與藥物警戒系統的對接整合。
國家藥品監督局, 藥物臨床試驗的電子數據采集技術指導原則，201607
參考文獻：
預防用疫苗是一種可以通過接種疫苗來預防感染某種病原體或減輕疾病的發病率和嚴重程度的醫療手段。預防用疫苗是將病原微生物（如細菌、立克次氏體、病毒等）及其代謝產物，經過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的用于預防傳染病的自動免疫制劑。疫苗通常包含一種或幾種來自類似病原微生物的抗原，并通過誘導特定的免疫應答，提高機體對特定疾病的免疫效力。
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1.預防用疫苗發展史?
預防用疫苗的發展經歷了多個重要的里程碑和關鍵節點。最早1798年，愛德華·詹納發現牛痘疫苗，是人類歷史上首個研發成功的預防用疫苗，用于預防天花；2020年COVID-19大流行爆發，mRNA疫苗（如輝瑞-BioNTech和Moderna疫苗）被迅速開發并獲得緊急使用授權，成為疫苗研發領域的重要突破，詳見圖1。這些重要節點代表了預防用疫苗發展的關鍵時刻，推動了疫苗科學的進步，改善了公共衛生和人類健康狀況。預防用疫苗的發展仍在持續進行，科學家和制藥公司不斷努力研發新的疫苗，以應對新的疾病威脅和挑戰。
淺談預防用疫苗發展現狀
蔣夢瑩撰寫，李曉梅審核
?2.預防用疫苗的新技術?
創新型預防用疫苗所采用的新技術，如基因工程、蛋白工程、病毒樣粒子、DNA疫苗、RNA疫苗等，能夠更精確地設計和制備疫苗，提高疫苗的安全性和有效性。以mRNA疫苗為例，mRNA疫苗無需細胞培養或動物源基質，制備工藝簡單且合成周期短，耗費成本較低，可針對病原體設計mRNA，迅速切換生產模式，快速應對疫情需求，抗變異能力較強，在人體內可同時激發細胞與體液免疫反應，產生良好的保護效果。但同時，mRNA疫苗也面臨著規模化生產經驗不足，儲存運輸條件較為嚴苛，臨床應用的安全性待驗證等挑戰。
3.預防用疫苗適用領域??
疫苗接種可用于預防傳染性疾病乃至其他非傳染性疾病（癌癥、代謝類疾病等）。自1798年首個牛痘疫苗誕生以來，全球已有超過92種疫苗獲批，可用于預防24種病毒、16種細菌的感染或復發。預防用疫苗領域涉及各種廣泛疾病類型，比如兒童疫苗適用的百日咳、麻疹、腮腺炎、風疹、水痘、肺炎球菌和流感等疫苗；在特定年齡段或特定健康狀況下的成人中適用的流感、肺炎球菌、HPV（人乳頭瘤病毒）、破傷風、白喉和水痘等疫苗；某些職業或活動可能需要特定的預防用疫苗。例如，醫護人員可能需要接種乙肝疫苗，動物從業人員可能需要接種狂犬病疫苗等。
4.預防用疫苗相關政策法規及指導原則?
在中國，預防用疫苗的法規監管主要由國家藥品監督管理局（國家藥監局）負責。發布了一系列相關法規，來規范疫苗管理，保障疫苗安全，詳見表1。現在適用的是2019年《中華人民共和國疫苗管理法》，引入了風險治理概念，實施全程管控，促進疫苗行業的發展與創新；引入行政許可、監督檢查、強制信息披露、召回、信用治理等多種監管方式，為疫苗全生命周期質量管理中的各主體設定法律責任；革新了疫苗救濟制度，建立健全預防接種異常反應補償制度,疫苗損害賠償制度和實行疫苗強制責任保險制度，著力構建對接種者完善的保障機制。
只有經過臨床試驗并符合相關標準的疫苗才能獲得注冊批準。預防用疫苗的臨床試驗是評估疫苗安全性和有效性的關鍵步驟。在進行臨床試驗之前，疫苗通常需要經過動物實驗和體外實驗的初步評估。預防用疫苗的臨床試驗通常分為三個階段：第Ⅰ階段：主要評估疫苗的安全性和耐受性，通常在少數健康志愿者中進行。
表1 疫苗相關政策法規（部分）
第Ⅱ階段：擴大樣本量，進一步評估疫苗的安全性和免疫原性，通常在更大的人群中進行，包括目標人群。第Ⅲ階段：在更大規模的人群中進行試驗，評估疫苗的安全性、有效性和免疫保護效果。通常采用隨機對照試驗設計，將試驗組接種疫苗，對照組接種安慰劑或其他對照疫苗。國家藥品監督管理局也頒布了一系列疫苗相關的臨床試驗相關指導原則，詳見表2。
表2 疫苗相關臨床試驗相關指導原則
5.預防用疫苗發展及挑戰?
中國疫苗市場是全球最大的疫苗市場之一，已初具規模，仍有增長潛力。隨著國家對疫苗接種的重視，預防用疫苗市場有望繼續擴大。中國政府通過免疫規劃和推動疫苗接種工作，促進了疫苗市場的增長。中國在疫苗研發和創新方面取得了顯著進展。隨著科技的不斷進步和研究的深入，預防用疫苗的研發將會持續推進。新的疫苗技術和疫苗產品的研發上市將進一步豐富中國疫苗市場的產品組合，并為市場增長提供動力。中國積極參與國際合作，推動疫苗的研發和全球供應。中國的疫苗制造商在國際市場上具有競爭力，他們的產品被廣泛應用于全球各地。中國的疫苗產能和供應鏈建設將進一步提高，以滿足國內和國際市場的需求。
預防用疫苗的發展在中國面有著廣闊的前景，同時也面臨一些挑戰：?
疫苗供應和分配：隨著疫苗需求的增加，確保疫苗的供應和分配變得更加重要。疫苗生產的規模和速度需要與人口需求相匹配，同時確保疫苗的質量和安全性。
疫苗接種覆蓋率：提高疫苗接種覆蓋率是一個重要挑戰。盡管中國已經實施了免疫規劃和推動疫苗接種工作，但仍然需要克服一些困難，如偏遠地區的接種困難、接種意識的提高和接種服務的改進等。
疫苗安全和監管：確保疫苗的安全性和有效性是一個重要的挑戰。疫苗監管機構需要加強監管和監測，以確保疫苗的質量和安全性。同時，公眾對疫苗安全的關注也需要得到有效的回應。
綜上，預防用疫苗市場具有巨大的規模和潛力。全球范圍內對預防用疫苗的需求正在增長。人口增長、疾病預防意識的提高以及新興疫情的威脅都將推動全球疫苗市場的增長，中國作為疫苗生產大國，將在全球疫苗供應中發揮重要作用。隨著科技的不斷進步，預防用疫苗領域將有更多的科技創新。新的疫苗技術和疫苗產品的研發將改善疫苗的效果和安全性，提高疫苗的免疫保護水平。因此研發更便捷的疫苗接種方式、改進疫苗的保存和運輸技術等，將有助于提高疫苗接種的便利性和效果。盡管預防用疫苗發展面臨一些挑戰，但中國的預防用疫苗市場仍具有廣闊的前景。隨著科技創新、國際合作和政府支持的不斷推動，預防用疫苗市場有望持續發展，并為公眾健康做出重要貢獻。
閱片專家結果差異的真相
葛本藝撰寫，秦維偉審核
自從影像學檢查成為疾病診斷的重要手段，關于不同的人們對于相同醫學圖像產生不同視覺感知的爭論一直存在。特別是在臨床試驗中，閱片專家之間的差異往往直接影響項目的最終結果，而且這也是CDE（國家藥品監督管理局藥品審評中心）和申辦方在項目運營層面對IRC（Independent Review Committee，IRC）的一個重要的考量點。盡管人工智能有望在一定程度上緩解錯誤或者降低差異率，但它在抗腫瘤試驗中用于評估腫瘤的常規應用仍然是一個美好愿景。本文總結出閱片專家不一致的常見原因[1]，并確定哪些因素是可以控制的，同時臨影團隊日常采取哪些措施可以有效減少專家間評估結果的差異。
IRC目的是提供一種獨立于研究中心評估時可能存在的偏倚和潛在功能解盲的圖像評估。CDE目前在行業的指導意見中肯定了IRC對于“提高了成像評估的可信度”和“更好地保證了一致性”中的積極作用。同時IRC適用于大多數但不是所有抗腫瘤試驗的所有階段中，尤其在II期和III期中特別重要。IRC中最常見閱片方式被稱為“2 + 1”，其中由兩個獨立的閱片人評估每個研究對象的相同圖像，一個裁判員裁決兩個結果之間的終點差異。兩個閱片人的重復閱片加上裁判員的加入，增強了終點評估的可靠性。然而，任何兩個閱片人不可避免地會在相同受試者的相同時間點得出不同的閱片結論。過去幾十年的研究表明，兩名影像科醫生之間的差異并不必然或本質上等同于錯誤，但了解這些差異的來源和意義將有助于指導以后相關項目的運行，同時最大限度地減少和控制閱片人間的差異來保證項目質量是申辦方希望看到的。
由于閱片專家評估包括對病灶的診斷，以及評估疾病狀態隨時間的變化，和對于相關標準的理解和應用，使得閱片專家的差異是IRC評估中不可分割的一部分。早期關于放射學不一致的研究主要集中在診斷上的不一致，同時放射科醫生和任何臨床醫生之間都可能出現放射學結論的不一致。在一篇關于放射學錯誤的文章[2]中指出即使是經驗豐富的影像學醫生或者臨床醫生，也存在一定的“觀察者誤差”。值得注意的是，無論是定量的還是以主觀形式的評估中，即使在不同的評估標準中，專家間的差異率保持相對穩定。因此，臨影在項目運營前期往往對專家之間的差異率特別關注，尤其是差異率較大的閱片專家。
在臨床試驗中，可以采取適當措施來減少閱片專家之間的差異，來保證項目的質量。閱片專家評估時需要結合視覺感知來推理、診斷、鑒別診斷并標注測量來綜合評估。在這些步驟中，閱片專家不僅要識別和確定疾病的狀態，還要知道疾病何時變化到足以跨越標準閾值。閱讀專家之間可變性的最大影響因素來自影像科醫生自己對標準理解的主觀方面的專業知識。
影響閱片專家閱片之間的結果差異表現的因素可以大致定義為可控的(如經驗/專業知識、疲勞和環境)、不太可控的(如日常傾向、地域看法和內部偏見)和不可控制的(如隨機測量)。閱片專家的疲勞和環境等因素被監管機構認可為足夠重要的且是可監測的因素。對于閱片專家的疲勞和閱片環境，臨影項目團隊會根據項目進度合理分配閱片任務，并和專家保持溝通，保證專家在舒適穩定的環境且不疲勞的狀態下進行閱片評估。
疫苗安全和監管：確保疫苗的安全性和有效性是一個重要的挑戰。疫苗監管機構需要加強監管和監測，以確保疫苗的質量和安全性。同時，公眾對疫苗安全的關注也需要得到有效的回應。
臨影在篩選為申辦方推薦專家時，通常考慮以下因素:?
? 經驗：推薦的專家在特定適應癥下有豐富評估經驗和大量評估受試者的數量;
? 任職醫院及職稱：往往推薦省級醫院（腫瘤醫院）及國內著名醫院的副高及以上職稱的專家
? 配合度及專業度：包括對臨床試驗的理解，對閱片時間的配合，及是否具有GCP證書均是閱片專家選取的考量因素
1. 病灶的選擇??
中國疫苗市場是全球最大的疫苗市場之一，已初具規模，仍有增長潛力。隨著國家對疫苗接種的重視，預防用疫苗市場有望繼續擴大。中國政府通過免疫規劃和推動疫苗接種工作，促進了疫苗市場的增長。中國在疫苗研發和創新方面取得了顯著進展。隨著科技的不斷進步和研究的深入，預防用疫苗的研發將會持續推進。新的疫苗技術和疫苗產品的研發上市將進一步豐富中國疫苗市場的產品組合，并為市場增長提供動力。中國積極參與國際合作，推動疫苗的研發和全球供應。中國的疫苗制造商在國際市場上具有競爭力，他們的產品被廣泛應用于全球各地。中國的疫苗產能和供應鏈建設將進一步提高，以滿足國內和國際市場的需求。
預防用疫苗的發展在中國面有著廣闊的前景，同時也面臨一些挑戰：?
疫苗供應和分配：隨著疫苗需求的增加，確保疫苗的供應和分配變得更加重要。疫苗生產的規模和速度需要與人口需求相匹配，同時確保疫苗的質量和安全性。
疫苗接種覆蓋率：提高疫苗接種覆蓋率是一個重要挑戰。盡管中國已經實施了免疫規劃和推動疫苗接種工作，但仍然需要克服一些困難，如偏遠地區的接種困難、接種意識的提高和接種服務的改進等。疫苗安全和監管：確保疫苗的安全性和有效性是一個重要的挑戰。疫苗監管機構需要加強監管和監測，以確保疫苗的質量和安全性。同時，公眾對疫苗安全的關注也需要得到有效的回應。
?2. 新病灶的判定??
對于新病灶，很小的新病灶可能會錯過檢測，或者即使檢測到，許多臨床試驗中的閱片者表明，他們希望等待確認這是一個正在增長的病灶，有研究指出，放射科醫生即使被引導到感興趣的位置，也可能會遺漏或誤診病灶。新病灶的檢測不僅是感知的問題，也與圖像質量和專家的認知、習慣有關。
為此，臨影團隊在閱片表單的設計中對新病灶的狀態進行區分（明確/疑似）并供老師選擇，若后續訪視新病灶的狀態由疑似轉為明確，系統會自動修正疾病進展的時間為首次發現記錄的時間。
?3. 疾病進展的判定??
明確的疾病進展應反映“總體腫瘤負擔增加到需要停止治療”的增長。因此，閱片專家之間對非靶病灶進展的差異也時有發生。關于非目標病灶進展的分歧約占所有分歧的10%，雖然這只占所有差異的一小部分，非靶病灶對治療反應的客觀評價主要取決于明顯的病灶形態生長程度、專家經驗以及整體的腫瘤負荷。
由于疾病進展判定的復雜性，除了加強醫學質控，臨影醫學團隊也會總結相關項目經驗，同時與申辦方和閱片專家之間達成共識，對于差異率較大的專家，臨影醫學團隊對專家進行重新培訓。
4. 測量的復雜性?
與彌漫性或邊界不清的復雜病灶或與背景區分差的病灶相比，具有清晰邊界的病灶與背景區分良好的、橢圓形或圓形病灶更容易測量，并且導致差異性更小。肝細胞癌、卵巢癌、膠質瘤等適應癥，病灶的測量尤其具有挑戰性，病灶的形狀、顯著性或彌漫性或浸潤性邊界在測量時需要不同程度的主觀性。由于患者的體位、呼吸、吞咽，病灶也會發生輕微的運動和變形;此外，即使在立即重新成像后，相同的病灶也可能表現出其直徑的變化。此外，根據病灶類型和標準，腫瘤大小通常在單個平面上通過最長和/或最短(即最寬)直徑來測量。常見的RECIST1.1標準中沿著最長的直徑測量非淋巴結病灶，因此，由于測量邊緣或最長軸的確定不同，閱片專家之間的測量差異會影響目標病灶反應。
既往項目中，臨影醫學團隊對于病灶的測量臨影也會做出許多約定，如肺部病灶建議縱膈窗測量，長毛刺不建議測量，測量時也不能穿出病灶，強化邊緣依舊納入測量值內等。
5. 圖像質量?
關于圖像質量問題，往往使可靠的評估變得困難，并可能增加閱片專家之間的差異。需要提供關于預期圖像采集的明確指導，并了解由于疏忽或受試者病情(例如不能耐受全劑量靜脈造影劑)而進行調整的后果。研究前培訓應前瞻性地討論這些情況，特別是在評估標準的影響背景下(例如，HCC的mRECIST造影劑的時間)。
臨影團隊在項目運行前會根據項目方案制定影像章程，里面規定了影像采集標準（采集方式、序列、期相、層厚、層間隔等），并在數據傳輸后由影像質控專員對于影像質量進行雙人嚴格質控，只有保證質量合格的前提下，才會分配給閱片老師進行閱片。
在當下，隨著評估標準的解讀更為透徹、醫學質控更為規范的和人工智能的加入，臨影團隊能更好的分析出專家差異的原因，并能控制閱片專家的差異率在理想的閾值內，保證項目的高質量交付。
[1]Therapeutic Innovation & Regulatory Science (2021)55:1111–1121?
//doi.org/10.1007/s43441-021-00316-6
[2]Garland LH. Studies on accuracy of diagnostic procedures. AJR. 1959;82:25–38.
[3]Dodd LE, Korn EL, Freidlin B, Jaffe CC, Rubinstein LV, Dancey J, et al. Blinded independent central review of progression-free survival in phase III clinical trials: important design element or unnecessary expense? J Clin Oncol. 2008;26(22):3791.?
參考文獻：
有臨來雅（上海）數據科技有限公司成立于2019年，是上海有臨醫藥的控股子公司，致力于給國內外創新藥、疫苗與醫療器械企業提供臨床試驗統計咨詢、試驗設計和方案撰寫、數據管理、統計分析與編程等多方面專業服務。團隊由數十位來自國內外知名藥企和臨床CRO，擁有平均十年左右行業經驗的核心技術人員及專家構成。
隨著有臨來雅不斷追求卓越、深化專業領域的步伐，我們榮幸地宣布，有臨來雅正式成為CDISC（臨床數據交換標準協會）的企業會員，展現了我們對規范化、高效化、國際化臨床研究數據標準的不懈追求。
有臨來雅總經理張子豹博士，曾任CDISC中國區（C3C）主席和CDISC亞太區（AP3C）主席，一直積極推廣該全球標準，促進臨床試驗數據全流程規范和高效。張博士擁有逾20年的生物醫藥行業經驗，包括技術團隊管理、商務拓展、創業投資和企業管理。曾在多家跨國臨床CRO公司負責中國區域的統計團隊建立和管理；當前聚焦企業管理，致力于打造國際品牌并為客戶提供高品質的臨床CRO服務。
張子豹擁有復旦大學博士學位，中歐國際工商學院Global EMBA學位以及創投課程學習經歷。有臨來雅統計分析與編程團隊核心成員均有多年醫藥行業經驗以及CDISC標準咨詢、培訓以及實施經驗，已支持國內外多家藥企CDISC標準為基礎的電子數據遞交（e-submission data package）。
有臨來雅榮膺CDISC企業會員，
共筑臨床研究數據新未來！
有臨來雅統計分析與編程團隊撰寫
張子豹博士
有臨來雅總經理
作為臨床研究數據領域的權威機構，CDISC為全球醫藥企業和研究機構提供了一整套統一的數據標準和管理規范，如下圖顯示。
圖 CDISC標準（//www.cdisc.org/standards）
成為CDISC企業會員
意味著有臨來雅將給我們的客戶
帶來以下一系列的益處：
提升數據質量與一致性??
通過遵循CDISC的標準，企業可以確保其在臨床試驗和其他研究過程中收集的數據具有更高的一致性和準確性。這有助于減少數據錯誤、重復和冗余，提高數據的質量。
簡化數據交換和集成??
CDISC的標準促進了不同系統之間的數據交換和集成。這使得企業可以更容易地將數據從一個系統遷移到另一個系統，或將不同來源的數據整合在一起進行分析。
加速藥物研發過程??
通過使用CDISC的標準，企業可以簡化臨床試驗數據的收集、管理和分析過程，從而加速藥物的研發周期。這有助于企業更快地推出新藥和治療方法，滿足市場需求。
降低合規風險??
遵循CDISC的標準可以幫助企業滿足監管機構的合規要求，降低因數據問題而導致的合規風險。這對于需要在全球范圍內開展業務的企業尤為重要。
? 促進數據共享和協作??
CDISC的標準促進了不同組織之間的數據共享和協作。這使得企業可以更容易地與合作伙伴、監管機構和其他利益相關者共享數據，共同推動科學研究和醫學進步。
今年的2月29日是第17個國際罕見病日。可能大多數人會認為罕見疾病離自己很遙遠，因為“罕見病（rare diseases）”，顧名思義，就是指很少遇到的疾病。罕見疾病也因發病率（在一定期間內，一定人群中某病新發病例占人口的比例）非常低，而以患病率（某特定時間患有某一疾病的人口比例）來描述。世界各國對罕見疾病的定義也有略微不同，美國以患病人口在20萬以內，或者患病率在1/1500人以下的疾病。歐盟和日本則分別定義為患病率低于1/2000人或1/2500人，且發病時間長或者終生伴隨，嚴重威脅到患者生命，或患者的身體因這種疾病逐漸衰弱。我國分別于2018年5月和2023年9 月，由國家衛生健康委等6部門聯合制定，先后發布了兩批罕見病目錄，共有207種罕見病納入了目錄。然而這個數字僅僅是罕見疾病的冰山一角，據報道全世界目前已知約有7000種（類）的罕見疾病，截止 2023 年 8 月，在《中國國家罕見病注冊系統》已注冊的罕見疾病有 175 種（/類），收集了超過78萬個罕見病病例。
我們知道，每一個患者的背后都會有無數關愛他/她的親朋好友，78萬個患者就代表會有成倍的人心被時刻牽動著。也許我們沒有患有罕見疾病的直系親屬，但我們可能聽說過罕見疾病患者的故事，“白化病”、“蝴蝶寶貝”、“瓷娃娃”、“血友病”、“漸凍癥”等等......一系列陌生而又熟悉的名字。他們中大多數（約70～80%）患病的原因是源于遺傳，但還有些是因細菌或病毒的感染、自身免疫系統損傷，或是特定的環境因素等未知原因所導致。
后者雖然占罕見疾病發生原因的比例較低，但卻可以出現在任何年齡段、任何人身上。據報道，在所有的罕見疾病中，從兒童期到成年期皆可能發病的種類約占15%。例如在我國約有10萬人患有多發性硬化病，其發生原因就可能與遺傳和環境因素均有關聯。因其為中樞神經脫髓鞘疾病，疾病表現癥狀往往因病變部位而異，故無論診斷還是確診都非常困難。而不同的罕見病可能影響到人體的多種器官或系統，因此準確診斷、避免漏診是罕見病醫患共同面臨的挑戰。實際上大多數罕見疾病的確診需要多學科的醫生綜合會診判斷，有調查報告稱罕見病患者的平均確診時間竟長達5年以上！然而即使確診了罕見疾病的種類，患者也常常面臨無藥可治的境地。
用于治療、預防或診斷罕見疾病的藥品稱作孤兒藥（orphan drug）。協和醫院的藥師在研究美國FDA和歐盟藥監局批準上市的孤兒藥，以及我國藥品說明書適應證批準用于罕見病治療的藥物后，梳理了出現于我國《第一批罕見病目錄》中的罕見病治療藥物。發現在目錄中的121種（類）罕見疾病中，僅有48種（類）具有治療或控制疾病癥狀的孤兒藥。由于罕見疾病患者總體數量不多，又分散于各個疾病，與普通藥品相比，孤兒藥的市場需求量極低。所以在通常情況下生產這類藥品就不可能獲利，尋求投入孤兒藥的研發則更加困難。故而，支持孤兒藥的開發和生產既是經濟學問題，也是公共治理問題，反映著社會的民生和文明程度。在美國和歐盟，通過審批政策傾斜，如孤兒藥較易取得上市許可，研發孤兒藥可以獲得額外的經濟激勵（例如延長市場獨占期間等，讓藥廠擁有較長的獨家銷售孤兒藥的權利）等措施，促進孤兒藥的研制。
國際罕見病日話罕見病
如初撰寫
黨的十八大以來，通過有關部門及各方力量聯合，逐步加強罕見病藥物的研究、診療和供應，完善罕見病醫療保障體系，取得了良好成效。我國藥監部門通過“暢通優先審評審批通道、與企業加強溝通交流、完善技術指導原則”等多項措施，探索啟動“以患者為核心的罕見疾病藥物研發”試點工作（見《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》2021年），使得罕見病藥物在我國上市的數量和速度實現“雙提升”。根據《2023年度藥品審評報告》：全年批準罕見病用藥45個品種，其中15個品種通過優先審評審批程序獲得加快上市，1個獲得附條件批準上市。實際上，部分罕見疾病藥品中外上市的“時間差”已經縮短到1年內。
盡管在各方不懈努力下，罕見病治療藥物的可及性有了長足進步，但遠遠不能滿足罕見疾病治療的需求。一方面，大多數罕見疾病的治療還處于空白狀態，另一方面，即使有藥可用的罕見疾病也需要患者長期、甚至是終身服藥，極大地影響了患者的健康和生活質量，也給家庭和社會帶來了極大負擔。要想從根本上解決這些問題，不僅需要更多人長時間的努力，也需要從源頭出發，開展對疾病的研究（見《罕見疾病藥物開發中疾病自然史研究指導原則》2023年），同時將最先進的科學技術應用于罕見疾病的治療。
例如，近年來將基因編輯技術修復、替換或改變人體基因的細胞基因治療技術，應用于研發罕見疾病治療產品方興未艾（見《罕見病基因治療產品臨床試驗技術指導原則（征求意見稿）》2023年）。而在過去一年里，美國FDA批準的5款全新基因療法，獲批適應癥均為罕見病。
其中基因療法產品val-rox（valoctocogene roxaparvovec）用于A型血友病（一種遺傳性缺乏第八凝血因子的疾病），可通過一次性治療達到治愈的目標。該產品的臨床試驗數據分析顯示，參與者的年度出血率平均降低52%，其他功能指標也有所改善，其中92%的參與者達到了在首次治療后的3年內都沒有再使用常規的預防治療。這個結果無疑為患有A型血友病的患者及家人帶來了新的希望。
罕見疾病雖看似影響的只是個人和其家庭，但實際上反映出的是整個社會對公平與效率、少數與多數的態度。從人類命運共同體這個角度出發，它可能與我們每一個人都有關聯，只要生命在延續，命運就有可能把我們或我們所愛的人帶入罕見疾病的黑洞里。正如今年由中國罕見病聯盟及多家機構和醫院舉辦的的第十七屆國際罕見病日的活動主題“關注罕見、點亮生命之光，弱有所扶、踐行人民至上”，完美詮釋了關愛和守護罕見疾病患者，就是關愛和守護我們自己。
就像歌里唱的那樣：
“請讓我來幫助你
就像幫助我自己
請讓我去關心你
就像關心我們自己
這世界會變得更美麗”
AESI的記錄和報告
蔡超嬋撰寫，范曉晴 / 鄢曉琦審核
01.AESI的定義
AESI（Adverse Event of Special Interest）
即特別關注的不良事件
AESI目前普遍采用的是CIOMS VI工作組報告《Management of Safety Information from?Clinical Trials》中的定義：
AESI（嚴重的或非嚴重的）是一類對申辦者的產品或研究項目特有的在科學和醫學上關注的事件，且應采取持續性監測，同時應在研究者和申辦者之間建立快速溝通機制。
這類事件通常需要進一步研究以便描述其特征并進行理解，考慮到事件的性質，還應確保試驗申辦者同其他各方（如監管機構）進行快速溝通。
注：AESI是申辦者可能希望密切監測的特定產品或產品類別的值得關注的事件。它可能是嚴重的或非嚴重的（如脫發、味覺喪失、陽萎），可能包括在易感個體中可能更嚴重的醫療狀況的潛在先兆或前驅事件。應在方案或方案修訂中描述此類事件，并說明研究者應該如何以及何時向申辦者報告。
02.AESI的記錄和報告
從AESI的定義不難看出，此類事件可能與某個或某一類產品的特性（如藥物結構或靶點特有的效應）相關，對于產品的研發或改進有重要意義；也可能一旦發生后果嚴重，給受試者的生活質量或生命安全帶來嚴重的或持久的影響。
因此，對于AESI需要密切監測，快速溝通，深入分析理解其特征，不考慮嚴重性標準，不考慮與產品的相關性，從某種意義來說，AESI應是具有較高優先級的事件。
《ICH E3：臨床研究報告的結構與內容》中的“安全性評價”部分建議從三個方面分析安全性相關數據，其中就包含“特別關注事件的敘述聲明”；CDE發布的《抗腫瘤創新藥上市申請安全性總結資料準備技術指導原則》中，明確要求抗腫瘤創新藥的安全性匯總分析報告中呈現特別關注的不良事件。
基于上述目的，AESI相關信息的收集、記錄要求及時、準確、詳盡，且需要各方充分溝通，但目前沒有法規明確要求AESI應該以何種途徑報告，因此有時會造成實際操作的困難，此處提供一些建議供參考。
制定研究方案時，應基于產品的作用機制、臨床前研究、已有的臨床安全數據、同類產品的安全特性、目標適應癥等評估是否需要設定AESI。如確有需要，方案中的相關描述應盡可能全面，包括AESI的定義、清單（可具體到術語、嚴重程度分級或其他限定標準）、需要收集的信息、記錄方式和報告途徑、處理措施、統計分析方法等。在研究進行過程中，隨著對產品安全性認知的更新，可以在必要時調整AESI清單。
合理設定AESI
為滿足詳盡記錄和快速溝通的需要，通常建議參照SAE的相關流程和時限收集和報告AESI，即研究者在獲知AESI發生后的24小時內填寫報告表并報告申辦者。報告表可以使用SAE報告表，也可以是針對AESI設計的專用表單。在報告錄入，質控、醫學審評、一致性核查等過程中，可以完成對相關數據的整理、核對、修正和補充，并記錄相關各方的審評意見和溝通過程。如選擇在EDC中記錄和收集信息，則應盡可能完善CRF的設計，以確保收集到統計分析所需要的所有信息。
24小時內反饋
總之，需要結合產品和項目具體情況分析，明確關注AESI的最終目的，并盡可能完善研究方案中的相關描述，以便在實際操作中統一標準，收集到滿足安全性分析需求的數據。
KRAS G12D突變靶向治療研究進展
蔡超嬋撰寫，范曉晴 / 鄢曉琦審核
RAS作為第一個被確定的人類原癌基因，是腫瘤中突變最為廣泛的癌基因，在近30%的人類腫瘤中出現。RAS家族包括KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）、HRAS（Harvey rat sarcoma viral oncogene homolog）和NRAS（Neuroblastoma RAS virus oncogene homolog）3種亞型，編碼HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B這4個蛋白。KRAS基因突變約占RAS基因家族突變的85%，并比RAS家族其他基因突變更易導致腫瘤的發生。
KRAS作為分子開關，通過在鳥苷三磷酸（GTP，guanosine triphosphate）結合的活性狀態和鳥苷二磷酸（GDP，guanosine diphosphate）結合的非活性狀態之間過渡，傳輸來自膜結合受體的信號以調節細胞過程。KRAS突變位置主要是4個熱點密碼子（12、13、61和146）。密碼子12是所有4個熱點密碼子中突變頻率最高的，其中G12D突變最常見，其次是G12V、G12C等。
KRAS突變和/或KRAS野生型擴增在胰腺癌（美國發生率約90%，中國約87%）、結直腸癌（美國發生率約45%，中國約49%）和非小細胞肺癌（腺癌亞型中，美國發生率約35%，中國約13%）中十分常見。KRAS基因突變分布也因腫瘤類型而異，如圖2所示。在美國，G12C在13.6%的肺腺癌中突變，而G12D和G12V是結直腸癌和胰腺癌中最常見的兩種突變。
圖1 不同KRAS密碼子突變的分布
KRAS被稱為“死亡之星（Death Star）”蛋白，自1982年首次發現KRAS以來，它一直被認為是“無藥可靶向的（undruggable）”。主要有以下幾點原因：① RAS與GTP有皮摩爾級親和力，而胞內GTP濃度達0.5 mmol·L-1，故競爭性抑制劑開發難度大；② KRAS蛋白表面平滑，空間結構近乎球形，缺乏小分子結合口袋；③ RAS各個亞型的D-domain高度類似，靶向選擇性差。KRAS蛋白開關口袋II（switch pocket II）的發現以及憑借KRAS G12C突變新引入的半胱氨酸易形成共價鍵的特性，設計出了能夠不可逆地靶向結合KRAS 12號密碼子上半胱氨酸殘基的共價小分子抑制劑，KRAS G12C靶向抑制劑得以實現藥物上市，證明了KRAS突變并非“不可成藥”。
目前全球靶向KRAS G12D的抑制劑研發最高階段為臨床II期，國內恒瑞醫藥的HRS-4642已進入臨床I期。針對該靶點的藥物類型，包括小分子化藥、PROTACs、TCR細胞療法和siRNA等，適應癥為KRAS G12D突變實體瘤，主要隊列包括非小細胞肺癌、結直腸癌、胰腺癌、子宮內膜癌等。
圖3 全球KRAS G12D抑制劑最高研發狀態分布
表1 已開展臨床研究的KRAS G12D抑制劑研發情況
圖2 美國各類KRAS突變每年新發例數及相應瘤種占比預估
而針對KRAS G12D突變至今仍無靶向藥物上市。KRAS G12C突變已被臨床證明受小分子共價抑制劑的直接抑制，這些抑制劑將蛋白質捕獲在非活性GDP結合狀態，然而KRAS G12D的GTP水解速率比KRAS G12C低2~3倍，從而導致更多的組成型激活。因此，盡管在GDP狀態下存在類似的結合口袋，但針對非活性狀態的藥理學不太可能獲得針對G12C的類似結果。此外，KRAS G12D突變是第12位密碼子的甘氨酸（G）被末端為羧酸的天冬氨酸（D）取代，而此突變亞型缺乏開關口袋II附近的氨基酸殘基進行共價結合，無法用選擇性共價結合的策略，因此需要新的方法來開發具有高親和力和類藥物效力的選擇性抑制劑。
siG12D-LODER是一種可生物降解的聚合物基質，含有針對KRAS G12D的siRNA。已在2011年進行了I期試驗，后在2018年登記了II期臨床研究，以探索siG12D-LODER聯合化療藥物（吉西他濱+白蛋白紫杉醇或FOLFIRINOX或改良的FOLFIRINOX）治療局部晚期胰腺癌患者的療效。2020年ASCO年會公布該試驗已入組了4例受試者，但后續未公布更多該試驗結果。
siG12D-LODER
MRTX-1133是Mirati Therapeutics公司研發的一種強效的、選擇性的、非共價KRAS G12D抑制劑，在非臨床研究中其對KRAS G12D的選擇性是KRAS野生型的1000倍以上，半衰期大于24小時，沒有潛在的hERG抑制作用，安全性相對良好，在3mg/kg水平就可以有效抑制G12D突變型移植瘤的生長。MRTX-1133在ClinicalTrials.gov已登記了一項I/II期臨床研究。
MRTX-1133
恒瑞醫藥研發的HRS-4642目前也已開展了I期研究，并在2023 ESMO年會上公布了其I期研究的階段性結果。在已入組的18例受試者中，1例達到部分緩解（PR），疾病控制率（DCR）77.8%，53.8%的受試者靶病灶縮小。對于達到DCR的患者，中位治療持續時間為2.4個月，50%左右的患者仍在接受治療。
HRS-4642
總結：
KRAS G12D在多種惡性腫瘤中均有發現，但至今仍未有一款有效的抑制劑成功上市。針對KRAS G12D突變的靶向治療藥物研發已成為備受關注的方向之一。KRAS G12D是占比最高的KRAS突變，也是在胰腺癌和結腸癌中占比最高的KRAS突變亞型，而胰腺癌又俗稱“癌中之王”，本身治療手段有限。開發KRAS G12D抑制劑的臨床需求迫在眉睫。針對KRAS G12D的靶向療法還處于相對早期的研究階段。希望該靶向治療療法也能早日取得突破和進展，為更多患者帶來新的治療選擇。
隨著臨床試驗I-III期的穩步前行，新藥申請（New Drug Application，NDA）將會成為商業化前奏中的關鍵一步，其中臨床試驗數據是申辦方向監管機構遞交的重要資料之一，對于監管機構和申辦方來說都是寶貴的資源。臨床數據的審批是一個復雜且又耗時的過程，任何數據的缺失或錯誤都可能導致監管機構對藥物的安全性和有效性評估產生偏差，進而影響到新藥的上市。因此，規范地收集、整理、分析和呈現臨床試驗數據對于提高藥物臨床研發的效率和質量、縮短審評時間具有重要的作用。
申辦方需嚴格遵循相關的數據遞交指導原則和標準，確保數據的準確性、完整性和可追溯性，為審評員提供清晰、精準的導航，提高審評的效率，助力藥物更快走向市場。臨床試驗數據相關的申報資料通常包括數據庫及其相應的數據說明文件、數據審閱說明、程序代碼和注釋病例報告表（annotated Case Report Form, aCRF）。
圖1 CDISC標準 //www.cdisc.org/standards
數據遞交有章法，新藥上市更高效
章飛燕撰寫，張子豹審核
對于數據遞交資料的準備，鼓勵申辦方參照國際上通用的臨床數據交換標準協會（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）的標準（圖1），這對于需要在全球范圍內開展業務的企業尤為重要。
數據庫包含了原始數據庫和(統計)分析數據庫兩大類。原始數據庫的格式遵循試驗數據標準模型（Study Data Tabulation Model，SDTM），將EDC電子系統采集到的數據和其它外部檢測獲得的數據通過程序代碼整合和轉換成SDTM數據格式作為原始數據庫（表1），如將血生化、血常規、尿常規、凝血功能等多個病例報告表中采集的實驗室檢查相關數據全部規整到一個實驗室檢查數據模型（lb）中，既完整地保留了原始采集到的各個數據點，又在呈現格式上進行了標準化規整，極大地便利審評員進行標準化快速審評。
01.數據庫
表1 常用原始數據集及命名
分析數據庫的格式遵循分析數據標準模型（Analysis Data Model, ADaM），基于統計分析的實際需求將SDTM原始數據庫（表1）通過程序代碼進行一系列邏輯規則處理衍生成新的數據庫（表2），用于產生和支持臨床總結報告（Clinical Study Report，CSR）等文件中的統計分析結果，特別是臨床終點的分析，其數據處理邏輯復雜，通過遵循一定的標準格式，審評員將能快速的進行安全性和有效性的評估。
表2 常見分析數據集及命名
遞交的原始數據庫和分析數據庫必須有相應的數據說明文件，是用來描述遞交數據的文件，也是監管機構審評時準確理解遞交數據內容最重要的文件之一，通常參照CDISC標準中的Define-XML模版，生成SDTM define.xml和ADaM define.xml兩套文件。
02.數據說明文件
數據審閱說明（Reviewer Guide，RG）是對數據說明文件的進一步注解，包括臨床試驗數據審閱說明（Clinical Study Data Reviewer’s Guide，cSDRG）和分析數據審閱說明（Analysis Data Reviewer’s Guide，ADRG）兩份文件，為審評員提供更深入的洞察，幫助審評人員更準確、高效的理解與使用所遞交的數據庫、相關術語、程序代碼及數據說明文件信息等。
03.數據審閱文件
注釋病例報告表是在空白病例報告表（Case Report Form，CRF）的基礎上，對采集的受試者數據（電子化的或者紙質的）信息單元（即字段信息）與遞交原始數據集中對應的各個數據點之間轉換關系的具體描述。
04.注釋病例報告表
數據規整和統計分析過程中需要通過程序代碼實現數據的標準化和產生最終的統計分析結果。申辦方需要遞交的程序代碼包括但不限于：分析數據集中衍生變量的衍生過程，療效指標分析結果的生成過程等。
國內外監管機構對臨床試驗數據的遞交均有嚴格而明確的要求，尤其以美國和日本為代表（表3）。美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）規定自2016年12月17日之后開始的臨床研究，其遞交數據必須符合CDISC標準，而日本藥品醫療器械綜合機構（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）也同樣規定自2020年3月31日之后開始的臨床研究數據遞交必須符合CDISC標準。中國在2020年7月發布的《藥物臨床試驗數據遞交指導原則》中鼓勵申辦方參照CDISC標準準備數據遞交相關材料。歐盟同樣在2021年12月發布的《歐洲藥品監管網絡數據標準化戰略》中提到了CDISC標準已經在試點中。CDISC標準已經深植于各國的遞交要求中，成為全球醫藥領域的一面旗幟，引領著數據遞交的規范化、標準化和國際化進程。
05.程序代碼
表3 國內外CDISC標準數據遞交執行現狀
隨著臨床試驗全球化步伐的日益加快，外文數據庫的遞交問題始終是我們面臨的挑戰之一。中國在2020年7月發布的《藥物臨床試驗數據遞交指導原則》中規定了臨床試驗數據相關申報資料中至少以下內容應由外文翻譯為中文：
- 遞交數據庫中數據集標簽和變量標簽
- 臨床試驗報告（CSR）等文件中出現的不良事件名稱、合并用藥名稱、病史名稱
- 數據說明文件中各數據集、各變量的描述/標簽和說明及衍生過程，涉及療效指標的取值或編碼列表
- 注釋病例報告表中為了收集數據所設計的問題描述以及涉及療效指標問題的取值或編碼
- 數據審閱說明
以上是新藥上市申請數據遞交中需要準備的相關材料及特別關注點。有臨來雅，作為CDISC企業會員，始終致力于推動臨床研究數據的規范化、高效化和國際化，我們將高效率地為您提供基于CDISC標準的電子數據遞交材料（e-submission data package），如同為申辦方繪制一幅詳盡的審評地圖，助力藥物更快通過審評，加速上市步伐。我們將為您提供最優質的服務和最貼心的解決方案。選擇有臨來雅，就是選擇了一個值得信賴的伙伴。
RECIST1.1的應用相關注意事項
南曉敏撰寫，秦維偉審核?
RECIST1.1是衡量腫瘤對治療反應的標準方法，它提供了客觀標準來確定腫瘤是消失、縮小、保持不變還是變大，在療效評估中分別稱為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD）。本文我們將介紹在使用RECIST1.1時要遵循的幾個原則。
基線選擇“靶病灶”?
最好選擇邊界清楚、易于測量的大病灶進行測量，每個器官最多兩個，整個研究最多五個靶病灶。
01.基線期
淋巴結病灶
最大短軸直徑超過15mm，可作為靶病灶；短徑<10mm為正常，短徑為10-15mm的淋巴結為病理性淋巴結，但并不適合選做靶病灶，可以記錄為非靶病灶。
可選作非靶病灶的其他情況
不可測量的病變，如軟腦膜疾病、腹水、積液、炎癥性乳腺疾病和皮膚或肺部淋巴管受累。病灶位于已進行局部區域治療的區域（如接受過介入治療或放療后的病灶）。具有其他隨訪標準的腫瘤，如Glives治療期間的淋巴瘤或GIST腫瘤，HCC，惡性腦腫瘤等。不含軟組織成分的骨病灶。
測量邊界包含強化邊緣
強化邊緣通常代表活的腫瘤組織，當病灶具有強化邊緣時，測量時應將其包含在最長直徑中。
一名71歲男性，腹部增強CT檢查顯示食管神經內分泌腫瘤的肝轉移，動脈期（左）更清楚地顯示出環形強化邊緣，測量時應將其包含在最長徑的測量值中。
間皮瘤的測量
依靠測量最長直徑來評估腫瘤療效有個特殊情況，就是惡性胸膜間皮瘤，由于該腫瘤一般呈非球形生長，這導致對其進行長軸測量來隨訪病變變得非常困難，因此，我們一般不測病變的最長徑，而是測量垂直于胸壁的腫瘤厚度，研究證實該測量值與腫瘤療效有很好的相關性，通常推薦在三個不同層面的兩個位置測量垂直于胸壁或縱隔的腫瘤厚度。
一名69歲男性惡性胸膜間皮瘤患者的增強CT圖像，根據RECIST1.1測量惡性胸膜間皮瘤，在三個不同層面的兩個位置測量垂直于胸壁或縱隔的腫瘤厚度，并且最好在上胸部層面進行測量。
不可測量的病變
癌性淋巴管炎（左）和腹水（右）均屬于不可測量病變，一般記錄為非靶病灶，并在后續訪視中判斷是否存在或消失。
骨轉移
在整個訪視期間，骨轉移的外觀一般會發生改變，但大小通常保持不變，因此骨轉移通常被認為是不可測量的病變。根據RECIST1.1，只有具有可識別的軟組織成分的溶骨性病灶或混合性溶骨性病灶才能被視為是可測量病變。
有些最大的病灶不是可重復測量性最好的病灶
一名80歲男性患者CT圖像（左），非小細胞肺癌并成骨性骨轉移，這種病變屬于不不可測量病變。另一名69歲女性患者CT圖像（右），右髂骨發生溶骨性轉移，這種病灶屬于可測量病灶，可以選作靶病灶。
一名61歲的男性，患有胃癌并淋巴結轉移，腹部CT圖像顯示胃壁可見一個比較大的分葉狀腫瘤，在后續檢查中，腫瘤位置、形態會隨呼吸及胃蠕動發生改變，可重復測量性較差，因此，這種移動性腫瘤不適合選作靶病灶，但可以作為非靶病灶來評估。
計算最長直徑的總和
上一張圖像同一患者，在CT圖像的其他層面，可以看到腫大的淋巴結，這更適合選做靶病灶（黃箭）。
計算最長直徑的總和
一名28歲男性，患有闌尾神經內分泌癌伴肝、淋巴結和腹膜轉移，選取的5個靶病灶及其測量長徑值。
記錄非靶病灶組
非靶病灶是指不符合靶病灶標準的腫瘤相關的其他所有病灶，如胸腔積液、腹水和粟粒性肺轉移，或因達到最大5個靶病灶數量而多余的可測量病灶。我們無需測量這些病灶，只需在評估中記錄它們，然后在后續訪視中評估它們是否存在或消失。
一名34歲女性患有卵巢癌粟粒性肺轉移，胸部CT肺窗的MIP圖像顯示肺內多發轉移瘤，但病灶都太小不能選作靶病灶，可以記錄為一個非靶病灶組來評估。
后續訪視應使用與基線掃描相同的成像方式，并使用相同的成像參數，如相同的層厚以及強化方式等。
02.后續訪視
識別并測量靶病灶
在隨訪期間不能更改靶病灶或非靶病灶：“一旦成為靶病灶，就永遠是靶病灶”；不要更改先前訪視的測量值；不要在射頻消融或冷凍消融治療后測量病灶，因為消融后的腫瘤通常是大于原始腫瘤的；不要將“新”硬化性骨病灶視作疾病進展，因為它們可能是在基線時即存在但未檢測到的溶骨性病灶，治療后發生了成骨性改變。
如果在隨訪期間靶病灶的最長直徑的方向發生了變化，也應測量其實際的最長直徑（如下圖）。
在這種情況下，如果在后續使用相同的測量方向（紅箭），則測量值比實際偏小，應該使用下排測量方式（綠箭）。
病灶分裂
如果病灶在基線后的訪視中分裂成多個病變，則應計算分裂后所有病變的最長徑總和（SLD）。反之亦然，如果病灶融合，則僅測量融合病灶的最長直徑。同樣情況，淋巴結后續發生分裂或融合，也應如上測量其最長短徑。
太小而無法測量
如果靶病灶消失，則測量值記錄為0mm；如果病灶太小而無法測量，則默認其長徑為5mm（CT檢查為5mm層厚時），以避免因測量不準確而導致的療效誤判。
在基線時，右側肺癌最長直徑大于10mm，選作靶病灶，在后續訪視病灶長徑減小，但邊界不清晰，記錄測量值時默認為5mm。
空洞性病灶
有些病灶在治療過程中可能發生空洞，空洞病灶應繼續測量其最長直徑，如果直徑總和與患者療效反應無法對應，則可以提供不同的評估結果。
一名32歲男性，患有惡性周圍神經鞘瘤并肺轉移，CT圖像顯示治療后發生了空洞，但病灶大小保持不變，評估時可以在報告中做出備注“腫瘤的實際體積已經減少”。
計算SLD
如果在隨訪期間淋巴結的短軸直徑降至15mm以下，仍須測量并計入SLD的計算值中。
淋巴結靶病灶在基線時最長短徑為18mm（左），在后續訪視時減小到4mm（右），這時候仍須記錄其實際測量數值，并將其計入靶病灶總和中，這樣即使后續淋巴結再次出現腫大，我們也不會夸大其進展程度，而且即使淋巴結直徑之和不為零，也可以達到完全緩解。
非靶病灶的進展
一名61歲男性黑色素瘤患者的CT圖像，在基線時，腹股溝淋巴結較小，達不到靶病灶標準，被記錄為非靶病灶，后續隨訪顯示淋巴結轉移有明確的進展。
一名73歲男性結直腸癌并肝轉移患者，后續隨訪CT顯示肝內非靶病灶發生了進展，即使其他病變達到PR或CR，該患者依然屬于疾病進展。
新病灶
任何新病灶的出現都意味著疾病進展。
一名81歲女性子宮內膜癌患者，增強C顯示基線時肝內沒見轉移，在治療期間發生新的肝轉移，這意味著該患者疾病發生了進展。
明確新病灶
任何新的病變都意味著疾病的進展，但并非每個新發現的病變都是真正的新病灶。在溶骨性骨轉移中，很難確定隨訪期間檢測到的硬化病變是否真的是新病灶。
一名50歲的女性，乳腺癌并骨轉移，CT圖像顯示基線期胸椎存在溶骨性病灶（a圖黃箭），化療后，骨病灶大小沒有變化，但發生了成骨改變（b），這代表了良好的療效反應。基線期腰椎掃描未見轉移（c），治療后腰椎出現了“新”硬化病灶（d圖黃箭），這通常是基線CT無法識別的小型溶骨性轉移，治療后發生了成骨反應，讓它們變得可見，并不是真正的新病灶。
PET
在評估疾病進展方面，FDG-PET可以作為診斷性CT的補充，特別是在可能出現新病灶的情況下。基線時FDG-PET陰性，隨訪時FDG-PET陽性，可判定為是基于新病灶的疾病進展。如果在基線時沒有FDG-PET檢查，則結果取決于當前和以前的CT檢查結果。
病灶復發的特殊考慮
在腫瘤隨訪中，一個病灶消失后再次出現時應該繼續測量其最大徑，如果上一個訪視疾病達到完全緩解（CR），那么可以認為再次出現的病變是疾病進展；如果上一訪視評估為部分緩解（PR）或疾病穩定（SD），則應將該病灶的最大徑添加到SLD中以計算療效反應。因為發生這種情況的大多數腫瘤病變并不是真正的消失，而是低于所采用成像方式的檢測水平。
一名72歲男性，食管癌并肺轉移的CT圖像，基線時肺內病灶（黃箭）在中間訪視明顯減小到無法準確測量，后續又增大，此時應對該病灶進行測量并將測量值計入SLD中進行評估。
[1] Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45(2):248-260.
[2] Individual patient data analysis to assess modifications to the RECIST criteria. Bogaerts J, Ford R, Sargent D, et al. Eur J Cancer 2009; 45:248–260.
[3] Fokko Smits, Martijn Dirksen, Ivo Schoots, RECIST 1.1 - and more Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, Radiology Department of the Erasmus MC in Rotterdam and the Isala hospital in Zwolle, the Netherlands.
參考文獻：
腦轉移瘤的IRC評估
葛本藝撰寫，秦維偉審核
腦轉移瘤是最常見的中樞神經系統惡性腫瘤，約占所有癌癥患者的10%-30%。由于全身性疾病控制的改善、影像學檢查的改進以及腫瘤患者生存期的延長，腦轉移瘤發生率正在逐步增高。而在既往的研究中，腦轉移患者卻常常被排除在大多數臨床試驗之外。為探索藥物的中樞神經系統活性，同時保證在臨床試驗中提供標準化的評估準則，神經腫瘤-腦轉移反應評估(RANO-BM)小組提出了針對腦轉移的評估標準：RANO-BM。
磁共振（MRI）增強成像是RANO-BM常用且可靠的疾病監測和反應評估方法。腦轉移的診斷通常是基于釓增強MRI。2019年FDA、臨床科學家、制藥和生物技術公司、臨床試驗合作小組和患者倡導團體制定了在多中心環境中實施的圖像采集與MRI協議的標準化方案——
a、推薦使用薄層的T1WI 成像，最好是容積成像，增強前后需使用相同的T1WI成像方式；
b、建議使用IR-GRE序列或者TSE序列進行影像采集。
01.腦轉移瘤評估時影像采集需注意的問題
病灶負荷分類
- 可測量病灶：T1WI增強影像上，邊界清晰的強化灶， 最長徑大于等于10mm。（最好層厚小于等于5mm，連續無間隔） ， 如果層厚加間隔大于5mm, 最小病灶要2倍于層厚加間隔。
- 不可測量病灶：形態不規則，邊界不清晰，直徑小于10mm，例如腦膜不規則形轉移， T2/FLAIR 的異常等。
02.病灶的分類與測量
- 較小的腦轉移病灶（最長徑＜10.0mm）
- 無法準確測量的腦轉移病灶
- 環形強化，但強化未達可測量標準
- 治療后（例如：手術后、放療后病灶）不確定是否有殘留活性腦轉移的病灶
- 大面積腦水腫區域
只選擇強化和結節部分
避免囊性壞死和手術腔
可測量病灶
不可測量病灶
03.RECISR1.1 VS?RANO-BM
02.病灶的分類與測量
RANO-BM的總體時間點反映準則
除了關注腦轉移轉移的影像學變化，RANO-BM療效評估還納入了皮質類固醇使用情況以及臨床體征和癥狀的變化情況。影像學結果穩定的受試者如果臨床癥狀惡化，會被認為是疾病的進展。如病人的Karnofsky評分從100分或90分減少到70分或更少，或從80分減少至60分甚至更少，再或者從任何基線評分降低到50分或以下，且持續至少7天。如果臨床癥狀穩定，僅單純的皮質類固醇使用的增加，不應被用作評估進展的唯一決定因素。
不可測量病灶
總體CNS 療效是由影像學CNS 療效、皮質類固醇使用情況和臨床癥狀構成的復合評估。
04.RANO-BM療效評估?
案例分享
02.病灶的分類與測量
最后分享一個案例，在本案例中同時使用了RECIST1.1與RANO-BM 對顱內病灶進項療效評估。
在RECIST1.1 標準下，雖然出現了疑似新病灶，但需要更多的訪視對病灶性質明確后才能更新結果為PD，故V2的評估結論仍是PR；
在V2訪視中，受試者出現了明顯的臨床癥狀惡化，RANO-BM可以根據臨床癥狀的變化直接在V2評估為PD。
臨影RANO—BM標準經驗分享
- 對于基線靶病灶的要求相對于RECIST1.1的靶病灶也更多，從而使用RANO-BM進行腦轉移瘤評估時對于磁共振影像的參數要求會更高。
- 不同于RECIST1.1標準測量病灶整體的大小，RANO-BM標準更關注強化的活性腫瘤部分。
- 評估靶病灶進展時，RANO-BM除了與RECIST1.1同樣關注靶病灶測量徑線總和的變化之外，還考慮單個病灶的變化情況。
- RANO-BM在評估過程中引入了臨床體征以及皮質類固醇的使用情況，增加了評估療效反應和疾病進展的復雜性。
RANO-BM的解讀和理解對于臨床試驗的設計和結果至關重要。相關腦轉移項目開始評估時，申辦方、IRC需要與研究中心進行充分溝通，詳細說明頭顱影像的采集與全身評估的差異，同時闡述腦轉移瘤療效評估方面的異同。在這方面，臨影醫藥擁有豐富的項目經驗和雄厚的人員配置，旨在提高治療腦轉移瘤臨床試驗的質量，并最終改善患者的治療效果和生活品質。
Lin NU, Lee EQ, Aoyama H, et al. Response assessment criteria for brain metastases: proposal from the RANO group Lancet Oncol 2015; Volume 16, Issue 6, Pe270-E278.
參考文獻：
4月17日是第36個“世界血友病日”，今年中國的主題為“認識出血性疾病，積極預防和治療”。血友病屬于出生缺陷的一種，是由于遺傳性的基因缺陷而造成血液中缺乏某一種“凝血因子”。表現為出血時間延長，患者可能因一些微小創傷而出現出血過多或反復出血的現象。而當患者出現深部臟器出血或需要手術治療時，甚至可能會發生出血不止危及生命的情況。
血液中的凝血因子是一系列幫助血液凝固的蛋白質，在出血凝血過程中協同作用，缺一不可。主要有十三種凝血因子，但凡機體內缺乏任何一種，都會導致血液不易凝固。血友病A型是缺少第八凝血因子（FⅧ），B型缺少的是第九凝血因子（FⅨ），更為罕見的是C型，缺少第十一凝血因子。據報道，中國血友病患病率為（2.73-3.09）/10萬，其中80～85%為A型，且絕大多數患者為男性。這是因為血友病是X染色體連鎖的隱性遺傳病，即由位于X染色體上的凝血因子基因突變引起。
基因是DNA編碼中的一段，通常隱含重要的生命信息，指導細胞在合適的時間和地點制造出正確的蛋白，而蛋白是維系生命功能的重要物質。目前已知人類有三萬五千到四萬個基因，有些可能作用于指導細胞分泌各種激素，如生長激素和性激素幫助生命成長；也有些編碼表達功能蛋白，如各種消化酶，幫助生命攝取物質等。但若關鍵基因發生錯誤，就會導致細胞制造錯誤蛋白而不能執行應有功能，致使疾病發生。
基因是DNA編碼中的一段，通常隱含重要的生命信息，指導細胞在合適的時間和地點制造出正確的蛋白，而蛋白是維系生命功能的重要物質。目前已知人類有三萬五千到四萬個基因，有些可能作用于指導細胞分泌各種激素，如生長激素和性激素幫助生命成長；也有些編碼表達功能蛋白，如各種消化酶，幫助生命攝取物質等。但若關鍵基因發生錯誤，就會導致細胞制造錯誤蛋白而不能執行應有功能，致使疾病發生。
凝血因子作為人體一種功能蛋白，一旦血管破裂出血即被激活，能和血小板黏連以補塞血管上的破洞，產生止血效應。而血友病人自身無法產生足夠凝血因子，一般會采用替代療法幫助止血，即注射相應缺乏的凝血因子制劑，或者直接輸入冷凍血漿。在我國，標準的預防性治療：A型血友病需每周注射2~3次，B型血友病每周則至少1次注射。血友病極大地影響了患者的生活質量，也給家庭帶來巨大的經濟壓力，但是替代療法也僅僅只是治標，血友病的根治目前只能依靠基因治療。
基因治療：從血友病說起
如初撰寫
然而，基因治療是典型的“說比做容易”。理論上，只要通過對突變致病基因進行糾正或置換，將正確基因導入靶細胞內，并表達出需要的功能蛋白或者表達抑制錯誤蛋白，就能達到治療疾病的目的。但若想真正實現這個目的卻需要眾多步驟和考量，主要有：選擇正確的目的基因、采用合適的基因導入方法以及目的基因能在靶細胞中產生效應（基因表達）。
靶細胞的選擇相對簡單。因倫理關系，目前基因治療的靶細胞主要為體細胞。選擇能夠表達所需功能蛋白等細胞，基因遞送方式可分成為體內（in vivo）基因導入和體外（ex vivo）基因導入兩大類。體外導入的基因治療，如治療癌癥的 CAR-T 治療（見《第二十期：天價的CAR-T治療是怎樣的“神藥”？》）。通過取出患者的T-細胞大量培養，并在實驗室中導入特定基因后，再將細胞送回體內。體內導入的基因治療則是通過特定載體或遞送系統將目的基因片段送入細胞內，使目的基因穩定存在于胞質中并于細胞生存期內修復或補充缺陷基因，利用“細胞工廠”表達產物幫助機體恢復功能。這里我們將重點討論體內導入的基因治療。
選擇特定載體或遞送系統將目的基因片段送入細胞內，是基因治療產品成功的關鍵。需要根據載體特性、臨床適應癥、作用機制及給藥途徑等，進行多方面的綜合考量。雖然基因治療中的載體或遞送系統的種類繁多，但現階段多為病毒和質粒 DNA 。以病毒載體為例：基因治療常見病毒載體類型包括腺病毒載體、逆轉錄病毒載體、慢病毒載體、腺相關病毒載體及痘病毒載體等。根據載體攜帶的核酸是否整合至靶細胞基因組，可分為整合型和非整合型病毒載體；根據載體的復制特性，可分為非復制型、條件復制型和復制型病毒載體。總之，用作載體的病毒必須去除原有毒性，且需要有免疫原性及致病性等安全性和有效性的保證。另外，載體的作用機制、靶向特性、整合風險、對目的基因的穩定性及表達時效等影響因素，都需要全面衡量。然而，對這些錯綜復雜的因素的分析抉擇只是研發基因治療產品的挑戰之一。
目的基因的設計也是一道相當復雜的難題。在基因治療中，目的基因是主要發揮治療或調節作用的基因序列及相關調控元件，常見如功能蛋白的編碼序列、靶向結合的核酸轉錄序列等。目的基因的選擇和設計需考慮疾病的發病機制、產品的作用機制、人種間的序列差異，以及基因表達產物的免疫原性、功能活性和安全性等。由天然序列經密碼子優化、基因突變、重組、插入、缺失和/或重排等修飾改造而來的目的基因，需有充分改造依據，并通過體外和/或體內研究確認序列設計的合理性。目的基因需有一定的穩定性，再配合上調控元件需有靶向特異性和組織表達特性，無致瘤風險及脫靶風險等安全性要求。而目的基因與遞送系統的結合既不能影響遞送系統導入功能，也不能影響遞送系統的靶向性，更不能出現安全性風險。而這些僅僅是基因治療產品的設計起點，從設計到生產過程則又是另一番道阻且長。
相較于生理狀態處于免疫赦免狀態的視網膜，血友病的基因治療的難點首先來自免疫抑制。利用同樣的 rAAV 載體對 B 型血友病進行基因治療，卻因患者本身存在的 AAV 抗體而失敗。
科學研究從來都不會放棄，通過對rAAV血清型研究，發現不同血清型的rAAV載體衣殼蛋白有所不同。通過選擇免疫應答較低的AAV5為載體；通過截短FⅧ的cDNA使其可以被AAV5所包裹；通過增加糖皮質激素的劑量和療程，可降低對AAV衣殼產生的延遲免疫排斥反應，并延長FⅨ（或FⅧ）的表達時間，等一系列設計。首個適用于B型血友病的基因治療產品Hemgenix?已于2022年11月獲得批準，首個適用于A型血友病的基因治療產品Roctavian?也已于2023年6月獲得批準，生產企業均稱可以一針治愈，免除患者輸注凝血因子或輸血需要。
表現為基因治療產品輸注后，AAV 病毒衣殼會引起遲發型的細胞免疫應答，進而導致轉導細胞被免疫系統破壞，不能表達需要的凝血因子。而目的基因的大小又是另一個問題。一般rAAV可攜帶4.5 kb左右的DNA序列，而FⅧ基因cDNA全長為 9 kb，加上啟動子等表達調控元件后，超過了AAV 的載荷極限，包裝效率非常低，也影響了A型血友病的基因治療效果。
雖然臨床試驗數據表明基因治療給血友病患者帶來極大益處，但其高昂的價格卻令人望而生畏。一劑Hemgenix報價350萬美元，Roctavian的售價為290萬美元。雖然目前治愈遺傳缺陷性疾病的出路尚在基因治療，但真正實現基因治療的可及性則需要脫下昂貴的外衣。
除了高昂的價格，基因治療技術也存在較大改進空間。隨著對病毒載體安全性和有效性的提升，以及CRISPR-Cas 9基因編輯技術的進步，科學家們正致力將基因治療推向更高效率、更具特異性和安全性的目標努力。盡管起初基因治療僅被用于遺傳性疾病領域，而現在正被廣泛擴展至腫瘤、感染性、心血管和自身免疫性等多種疾病的治療。基因治療未來可期！
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參考文獻：
20世60年代，基因治療的概念由1958年諾貝爾獎獲得者喬舒亞·萊德伯格（Joshua Lederberg）首次提出，直到1972 年基因療法才被正式認可。歷經近半個世紀的艱辛嘗試與無數次基因治療臨床試驗的成敗起伏，終于迎來了基因治療時代。2017年12月，Luxturna成為首個獲批的體內基因治療藥物，用于治療一種特定基因缺陷導致的先天性失明癥。它利用重組腺相關病毒（recombinant adeno-associated virus，rAAV）作為載體，結合工作拷貝的RPE65基因（目的基因），通過直接注射入患者視網膜，使視網膜細胞（靶細胞）中產生正常的RPE65酶。如果患者還擁有足夠存活數量的視網膜細胞，RPE65基因就可以表達出足以使患者恢復或改善視力功能蛋白。
細胞和基因治療-監管體系概述
李婧撰寫，韓海雄審核
細胞和基因療法（cellular and gene therapy, CGT），引領生物制藥的新一輪浪潮。隨著技術進步和產業發展，各國監管體系和評價方法不斷完善。了解不同的監管要求、評價體系、技術標準、轉化難點，總結經驗和教訓，有助于推演預期效果，降低潛在風險，提高研發效率。
本文側重于介紹以上市為目的，按照藥品進行監管的CGT法規現狀。
各國對細胞治療和基因治療產品的概念定義側重點各有不同。可以從作用原理、來源、人工操作方法、臨床適用范圍等方面進行界定。
各監管機構陸續推出支持鼓勵政策，優化溝通交流內容/方式、加快上市注冊程序等，旨在加速未滿足臨床需求的藥物開發。如我國不斷優化各類溝通交流指導原則及資料要求，逐步調整加快上市注冊程序納入標準；FDA成立治療性產品辦公室（Office of Therapeutic Products，OTP），旨在加快CGT領域的監管審評；FDA的INTERACT meeting（INitial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER producTs, INTERACT）及EMA的ITF briefing meeting（Innovation Task Force, ITF創新事物小組），鼓勵申請人和監管機構進行早期對話。針對CGT產品，FDA的再生醫學先進療法認定（RMAT designation）及EMA的先進療法分類（ATMP classification），均鼓勵與監管進行更早期更頻繁的溝通交流；EMA的PRIME，入圍的候選藥物臨床研究程度更低而創新性更高，對ATMP相對友好。
目前，我國對細胞和基因治療按照醫療技術和藥品注冊進行“類雙軌制”監管。
細胞和基因治療最初于1993年進入我國監管機構的視野，經歷1993年至2015年監管較為寬松的自由發展階段，2016年受挫嚴格調整階段，及2017年至今的全面有序規范發展階段。2017年CDE發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》，各部委和地方政府出臺相關文件來規范和引導產業發展，標志著我國CGT走上正規發展的道路。2019 年，國家藥品監督管理局啟動中國藥品監管科學行動計劃，兩批重點研究項目陸續納入了“細胞和基因治療產品技術評價與監管體系研究”及“干細胞和基因治療產品評價體系及方法研究”，以適應需求。目前，各細分領域的指導原則基本成型。
FDA、EMA對CGT監管指南從早期的通用要求，逐漸細分到針對特定疾病或特類產品。不同細胞或基因治療產品的差異很大，隨著技術發展及共識提高，CGT產品的法規將會針對不同種類逐漸細化和明晰。
未來展望和挑戰
基于CGT產品復雜性及多樣性，監管新工具、新標準、新方法將會不斷轉化。期待我國更豐富的多學科專家咨詢委員會，及更早期的監管介入。
關注不斷凝聚、積累更新的監管共識、審評實踐、行業共識及問答，如CDE細胞治療產品申報臨床試驗藥學研究問題與解答，FDA CBER OTP Town hall等，有助于我們從業者提高認知。
CGT產品的技術特異性，可能會給患者帶來潛在安全性風險。要求從業人員持嚴謹態度，提前識別并嚴控各類風險。如生產用原材料的合規評價和風險評估、外源因子安全性評估、生物學活性的研究與方法開發、技術轉移及各類變更評估、上市后安全性監測等。
在確保安全及現有科學認知的基礎上，各監管機構顯示出一定的審評和監管策略的靈活性。基于產品及適應癥的加速審批潛力，與監管進行早期及關鍵節點的高效溝通交流尤為重要。
//www.nmpa.gov.cn/index.html
//www.cde.org.cn/
//www.fda.gov/
//www.ema.europa.eu/en/homepage
//commission.europa.eu/index_en
參考文獻：
早期實體瘤試驗療效評估
統計分析方法應用與實現
王素麗撰寫，章飛燕、張子豹審核
抗腫瘤藥物臨床試驗多年來一直是重點領域。由于該領域的數據特征，相應統計分析方法的應用、統計分析軟件實現（如SAS和R），以及前期數據集的準備（如SDTM和ADaM）都是行業關注熱點。本系列文章嘗試從實際工作出發，從數據集準備開始，然后逐個環節及評估指標介紹，一直到統計分析方法描述和最終統計圖表生成。本文為該系列首篇，側重于實體瘤療效評估統計分析方法，尤其在早期臨床試驗中的應用。
01
早期實體瘤臨床試驗常見腫瘤相關的原始數據（raw data）集包括靶病灶、非靶病灶、新病灶和腫瘤總體評估數據集，經過數據整合及邏輯處理最終生成療效分析圖表前的分析數據集。數據整合流程如下：
《藥物臨床試驗數據遞交指導原則（試行）》中提到“鼓勵申辦方參照臨床數據交換標準協會（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）標準遞交臨床試驗數據及相關的申報資料”。從合規性和數據處理高效的雙重角度出發，依據CDISC數據標準來處理腫瘤相關數據無疑是明智之舉。下面，我們將從SDTM（Study Data Tabulation Model，研究數據列表模型)和ADaM（Analysis Data Model，分析數據模型）兩個核心標準出發，簡要闡述這一數據處理流程。
腫瘤試驗數據流程和分析數據集準備
1.1腫瘤試驗原始數據SDTM標準格式
腫瘤/病灶標識（TU）：單一的腫瘤 ID；腫瘤的解剖學位置；標識腫瘤的方法；獨立標識腫瘤的角色；以及時間信息。
腫瘤/病灶測量（TR）：單一的腫瘤 ID；測試和結果；腫瘤評估者的角色；以及時間信息。
圖1：靶病灶頁
圖2：非靶病灶頁
圖3：新病灶頁
疾病效應/狀態評估（RS）：TR數據決定的反應評估。
圖4：腫瘤總體評估頁
1.2腫瘤試驗常見分析數據集ADaM標準格式
腫瘤/病灶測量分析數據集（ADTR）：涉及SDTM數據集中的TU和TR以及受試者水平分析數據集（ADSL），經由同一受試者相同的TULNKID、TRLNKID進行合并，根據分析需要衍生變量，如基線（ABLFL）、相對基線變化（CHG）、相對基線變化百分比（PCHG）等。
疾病效應/狀態評估分析數據集（ADRS）：涉及SDTM數據集中的RS以及分析數據集ADSL和ADTR，依據RECIST 1.1評估標準，衍生最佳療效評估（BOR）（每個受試者一條記錄），未經確認BOR、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR），經確認BOR、ORR、DCR。
時間事件分析數據集（ADTTE）：涉及分析數據集ADRS和ADSL；根據各個終點指標的刪失規則，進行刪失數據的處理；常用1表示刪失，0表示事件；分析值（AVAL）=ADT-STARTDT+1（天）；EVNTDESC來源于統計分析計劃（SAP）中的各類刪失情形描述。
02
最佳療效評估（BOR）
考慮各種需要確認的要求后，從研究治療開始至試驗結束的最佳療效記錄。患者的最佳療效評估主要依賴靶病灶和非靶病灶的結果以及新病灶的出現情況。此外，還依賴于試驗性質、方案要求及結果衡量標準。具體來說，在以腫瘤緩解為主要終點的非隨機試驗中，部分緩解（PR）或完全緩解（CR）的療效確認是必須的，以確認哪個是最佳整體療效評估。
- 指標BOR的計算基于分析數據集ADRS，BOR的產生依據RECIST 1.1標準
- 療效評估按最佳程度排序為：完全緩解（CR）>部分緩解（PR）>疾病穩定（SD）>疾病進展（PD）>不可評價（NE）
- 分析天數（ADY）=每個訪視療效結果對應的影像學檢查日期（ADT）-首次給藥日期（TRTSDT）+1（天）
- 當BOR為SD時，SD持續最短時間≥4周（或方案中規定的時間間隔），即ADY≥28，否則BOR為NE。CR、PR的受試者需4周后進行療效確認，即要看隨后時間點的療效結果（詳細判斷規則詳見圖5）。
療效指標定義及衍生過程
圖 5：BOR判斷規則
客觀緩解率(Objective response rate, ORR)
是指腫瘤體積縮小達到預先規定值并能維持最低時限要求的患者比例（主要針對實體腫瘤而言），根據腫瘤縮小程度分為完全緩解（CR）和部分緩解（PR）。
指標ORR的計算基于分析數據集ADRS，變量X1表示BOR為CR和PR的受試者例數，Y1表示納入對應分析集的例數（如療效可評估分析集），ORR=X1/Y1*100%。
疾病控制率(Disease control rate, DCR)
指按照公認的緩解評價標準（如實體瘤 RECIST 1.1 版），腫瘤經治療后獲得緩解（CR+PR）和疾病穩定（SD）并能維持最低時限要求的患者比例。
指標DCR的計算基于分析數據集ADRS，變量X2表示BOR為CR、PR和SD的受試者例數，Y2表示納入對應分析集的例數（如療效可評估分析集），DCR=X2/Y2*100%。
對于時間-事件指標
涉及生存時間、完全數據以及刪失數據。
- 生存時間：指從規定的觀察起點到某一特定終點事件出現經歷的時間長度。其三要素，觀察起點、終點事件和時間的度量單位。
- 完全數據：在規定的觀察期內，對某些觀察對象如觀察到終點事件發生，從起點到終點事件發生所經歷的時間，成為生存時間的完全數據。完全數據提供的是準確的生存時間。
- 刪失數據：隨訪期間并非所有患者都會出現研究者所關心的結局。對某些觀察對象由于某種原因未能觀察到終點事件的發生，并不知道確切的生存時間，成為生存時間的刪失數據。
圖6：常見時間-事件療效指標的刪失規則
總生存期
總生存期(Overall survival, OS)
指從首次給藥至因任何原因引起死亡的時間。
指標衍生方法：OS的計算基于分析數據集ADTTE，ADT表示死亡日期或刪失日期，STARTDT表示首次給藥日期，OS= ADT- STARTDT+1（天）。
無進展生存期(Progression freesurvival , PFS)
從首次給藥至首次出現疾病進展或死亡的時間。
指標衍生方法：PFS的計算基于分析數據集ADTTE，ADT表示疾病進展或死亡日期或刪失日期，STARTDT表示首次給藥日期，PFS=ADT-STARTDT+1（天）。
緩解持續時間（DoR）
定義為腫瘤第一次評估為 CR 或 PR 開始到第一次評估為 PD或任何原因導致死亡的時間。
指標衍生方法：DoR的計算基于分析數據集ADTTE，ADT表示第一次疾病進展或死亡日期或刪失日期，STARTDT表示第一次評估CR或PR對應的影像學檢查日期，DoR= ADT- STARTDT+1（天）。
腫瘤進展時間（TTP）
從首次給藥至明確的疾病進展之日所經歷的時間。不包括死亡。
指標衍生方法：TTP的計算基于分析數據集ADTTE，ADT表示疾病進展或刪失日期，STARTDT表示首次給藥日期，TTP= ADT- STARTDT+1（天）。
03
統計分析方法常見描述
腫瘤總體評估
- BOR的分析基于xxx分析集。
- 匯總腫瘤總體評估情況，計算ORR和DCR及其95%置信區間。
- 繪制各受試者緩解情況的游泳圖
PFS、DoR、TTP和OS
- PFS、DoR、TTP和OS的分析基于xxx分析集。
- 利用Kaplan-Meier方法計算中位生存時間及其95%的置信區間。
- 利用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線。
靶病灶直徑總和
- 靶病灶直徑總和的分析基于xxx分析集。
- 對靶病灶直徑總和相對基線的最大改變基于總體最佳療效繪制相應的瀑布圖。
- 對靶病灶直徑總和相對基線變化繪制相應的蜘蛛圖。
04
統計分析常見圖表模板
圖7：腫瘤最佳總體療效評價總結模板
圖8：緩解持續時間總結模板
圖9：緩解持續時間生存曲線圖模板
圖10：游泳圖模板
圖11：瀑布圖模板
圖12：蜘蛛圖模板
05
SAS程序實現代碼
1）臨床試驗中常使用二項分布精確概率法（Exact (Clopper-Pearson) Confidence Limits）計算率的置信區間。
- 基于分析數據集ADRS進行分析，求得DCR與ORR取值為“是”和“否”的例數，用變量COUNT表示。
- EVENT=“1”表示ORR/DCR取值為“是”的情況，EVENT=“0”表示ORR/DCR取值為“否”的情況。
- 使用EVENT產生單向表，missing的作用是將缺失值視為非缺失值。Level=“1”指定檢驗的變量級別。
- 由于存在某一劑量組所有受試者DCR取值均為“否”的情況，若不在weight中加zeros，會出現ERRO：“BINOMIAL LEVEL=“1”沒有找到（針對變量 event）。”， table中指定單個變量，因為一些觀察值的權重為0，可以在WEIGHT語句中指定ZEROS選項，以便在分析中包括這些觀察值。
2）對時間-事件類型指標使用Kaplan-Meier法，該方法由Kaplan和Meier于1958年提出，又名乘積極限法。乘積的含義：生存率=生存概率的乘積；極限的含義：標準壽命表法中的時間區間長度趨近于0。
- 基于分析數據集ADTTE進行分析。
- ARM表示劑量組或各分析隊列。
- method=KM指定方法為Kaplan-Meier，與method=pl是一樣的，也是默認方法。
- alphaqt指定四分位數的置信水平。
- time中AVAL表示生存時間，CNSR表示刪失情況，1表示刪失數據。
- strata指定分組變量ARM。
3）生存曲線圖程序實例
- 基于分析數據集ADTTE進行分析
- ARM表示劑量組或各分析隊列，作為分層因素
- plots=s等同于plots = survival
4）對于瀑布圖、游泳圖和蜘蛛圖每個公司都有自己的template或宏程序，這里不再放置。
注：有時出現中位PFS置信區間不存在，是因為事件數太少，刪失數大于事件數。這時從生存曲線圖中會看到不同分析隊列生存時間對應的概率都大于0.5，中位生存時間不存在，同時也無法計算置信區間。
[1] 國家藥品監督管理局，《藥物臨床試驗數據遞交指導原則（試行）》 ，2020年7月
[2] //www.cdisc.org/standards/foundational/sdtmig,SDTMIG v3.3, 20 November 2018
[3] 國家藥品監督管理局, 《抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則》 2012年5月
[4] 國家藥品監督管理局，《抗腫瘤藥物臨床試驗終點技術指導原則》, 2012年5月
[5] 國家藥品監督管理局, 《抗腫瘤藥物臨床試驗統計學設計指導原則（試行）》, 2020年12月
參考文獻：
員工風采
Colleague style
新人專訪：
小臨：初識有臨，你感觸最深的是？有臨初印象
吳浩：有臨對員工的福利待遇很好，尤其是在給員工辦飯卡這件事上很少有公司可以做到，以小窺大，有臨是真切地在關心每一位員工。
馬小雨：感觸最深的是大家積極主動的互助精神，不管各自所屬職能，只要提出支持需求，就會有人來幫助你。
商務經理——吳浩
臨床研究專員 II——馬小雨
臨床研究專員 II——王瑩
臨床研究專員 II——佟鉑
吳浩
佟鉑
馬小雨
王瑩
王瑩：感觸最深的是在有臨工作期間，有機會負責入組量很大，比較有挑戰的項目，得到了CRM的幫助和情緒鼓舞。期間提升了工作能力，強化了工作思維，同時進一步磨煉了抗壓能力。有臨是一個團結互助的大家庭，同事之間相處很愉快，工作起來有干勁！
佟鉑：1.效率！有臨沒有像很多公司那樣繁瑣的入職流程，入職當天全部辦好。且幾乎是入職一周內就開始了監查。
2.人情味。CRA作為需與多方合作的一線崗位，難免會和中心或申辦方意見相左。但有臨并沒有完全充當一個卑微的乙方任由甩鍋，而是依照SOP和事實保護好自己。
小臨：有臨給你的工作體驗有何不同？?
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佟鉑：有臨的工作模式很能抓到重點，不會揪著一些細枝末節。基本可以讓CRA放開手腳按照自己或者中心更習慣的模式來完成工作。
小臨：你是如何快速適應新環境的？
吳浩：除了在公司和同事積極請教及友好相處外，另外從微盤學習了很多業務相關的知識點，對公司情況和業務板塊已有較為全面的了解。
馬小雨：做好工作計劃，先是整月，然后周，最后落實到每一天。
王瑩：積極和自己的CRM溝通，和同事們經常交流，有時也會不定時的關注有臨企微工作群的動態，幫助自己適應新的工作環境。
佟鉑：一部分參照既往同行業經驗，同時對于有臨特有的SOP或者工作流程的細節也會向其他同事或直線經理請教。
小臨：加入有臨后的小目標？
吳浩：希望能通過有臨這個平臺，在BD崗位上扎扎實實地做好工作，用具體化的業績數字實現自己的價值。
馬小雨：做好手頭項目，盡量使每個模塊都能達到標準（入組、監查、報告、TMF等）。
王瑩：踏實做好項目，給公司創造更多的收益，提升自己的監查技能及監查思維，升職加薪。
佟鉑：當然都是升職加薪了，哈哈。不過眼下希望最近接手的幾個項目都能保質保量落實mileston。
小臨：目前最具挑戰的是哪方面？你是如何應對的？
吳浩：目前來說，最具挑戰的是如何能夠快速地達成第一單業績，為此我會繼續扎實地開放新客戶，維系老客戶，勤跑客戶，同時堅持學習業務知識，提升自己的專業度。
馬小雨：TMF文件上傳，解決措施：加班掃描周末嘎嘎上傳（開玩笑的，解決措施就是合理安排監查時間，每次都進行文件掃描，避免工作積壓）
王瑩：目前對我來說最具挑戰的就是完善入組量較大的項目質量。我將繼續運用既往經驗，積極溝通解決問題，不怕困難，迎難而上！
佟鉑：一方面還在適應學習有臨的一些系統使用和工作流程，另一方面需要克服自己不適用現在的既往工作習慣。至于如何應對，除了上面說的多多請教前輩，當然還有吾日三省吾身，哈哈。
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