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“

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司美格魯肽為何始終

能位居頂流話題

王軼撰寫，武亞玲審核

司美格魯肽是丹麥諾和諾德公司開發的一種長效人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。司美格魯肽注射液在2017年獲得美國批準上市，用于2型糖尿病成人患者的血糖控制，商品名為Ozempic?。司美格魯肽注射液于2021年4月獲批進口中國，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，商品名為諾和泰?（Ozempic?）。2021年6月，司美格魯肽注射液在美國獲批體重管理適應癥，商品名Wegovy?。此外，2019年司美格魯肽片獲美國批準上市，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，成為全球首個獲批的口服GLP-1藥物，商品名為Rybelsus?。

司美格魯肽起初憑借強效降糖效果橫空出世，又以顯著減重作用被捧為神藥，眼看同類GLP-1產品欲以后浪拍前浪，還有生物類似藥也要紛紛入場奪利，但時至2024年，司美格魯肽依然是社交媒體和醫藥行業的話題頂流。

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Academic excellence

近年全球多中心大型臨床試驗SUSTAIN系列研究證實了司美格魯肽具體良好的降糖療效和安全性。該研究共納入11000余例2型糖尿病（T2DM）患者，其中包括605例中國T2DM患者，主要包括SUSTAIN 1（司美格魯肽和安慰劑）、SUSTAIN 2（司美格魯肽和西格列汀）、SUSTAIN 3（司美格魯肽和艾塞那肽微球）、SUSTAIN 4（司美格魯肽和甘精胰島素）、SUSTAIN 5（司美格魯肽+背景療法和背景療法）、SUSTAIN 7（司美格魯肽和度拉糖肽）、SUSTAIN 8（司美格魯肽和卡格列凈）、SUSTAIN 10（司美格魯肽和利拉魯肽）等，均分別證明了司美格魯肽的降糖療效明顯優于安慰劑、西格列汀、艾塞那肽微球、甘精胰島素、度拉糖肽、卡格列凈及利拉魯肽等多種降糖藥物，給患者帶來更大獲益。

STEP研究主要評估每周1次皮下注射司美格魯肽2.4 mg相比安慰劑對肥胖患者的治療效果。其中，STEP 1研究納入1961例肥胖或超重成人，結果顯示，司美格魯肽可使受試者體重下降高達16.9%，且超過1/3的受試者體重下降超20%，而安慰劑組患者體重僅減輕了2.4%。研究還發現，司美格魯肽輔助生活方式干預治療可以通過減少多余的體脂（包括腹部脂肪）、增加瘦體重（骨骼肌）比例，或者增加非脂肪含量來改善身體成分，受試者體重減輕越多，身體成分改善越顯著。STEP 2研究納入1210例肥胖或超重的成人T2DM，STEP 3研究納入611例肥胖或超重成人，STEP 4研究納入803例肥胖或超重成人，為期108周的STEP 5研究持續時間最長，以上研究進一步證實了司美格魯肽治療肥胖或超重的長期療效和安全性。

全球已有多款GLP-1藥物處于臨床Ⅲ期及申報/獲批上市階段，涉及企業包括禮來、信達生物、石藥集團、仁會生物等。禮來是諾和諾德的強悍競爭對手，擁有已上市的GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑替爾泊肽（Tirzepatide），以及Retatrutide、Orforglipron等多款潛在重磅藥物。替爾泊肽于2022年獲批治療糖尿病，商品名為Mounjaro，在體重管理適應癥方面，根據此前披露的臨床數據，替爾泊肽減重效果優于司美格魯肽。Retatrutide是一款多受體多肽激動劑，同時作用于GLP-1R、GIPR和GCGR三個受體。與替爾泊肽相比，Retatrutide展現出更為強大的減重效果，48周的研究顯示體重降低達到22-24%。Orforglipron是全球進展最快的口服小分子GLP-1受體激動劑，正在進行臨床III期研究。國內市場方面，信達和禮來合作開發的瑪仕度肽（IBI362），是全球首款申報上市的GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑，也可能成為司美格魯肽的挑戰者。

生物類似藥是一類兼具更低研發風險、更高技術門檻、更高利潤空間的藥物，2015年國家藥監局藥審中心（CDE）發布了《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》以及后續一系列政策和指導文件為生物類似藥的開發掃清了障礙。2024年4月CDE發布《司美格魯肽注射液生物類似藥體重管理適應癥臨床試驗設計指導原則（征求意見稿）》，提示監管上要為中國司美格魯肽生物類似藥的研發上市打通路徑。目前九源基因、華東醫藥、博唯生物、麗珠集團、石藥集團、四環醫藥、諾泰生物、翰宇藥業等多家國內藥企也紛紛參與布局司美格魯肽生物類似藥。近日九源基因遞交的司美格魯肽注射液上市申請獲得受理，商品名為吉優泰，適應癥為用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，成為國內首個申報上市的司美格魯肽生物類似藥，標志著國內司美格魯肽商業化比拼拉開序幕。

【1】Yuan Y , Hess K R , Hilsenbeck S G , et al. Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well-Performing? ? ? ? ? ? ? Design? for Phase I Oncology Trials[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(17):4291.

【2】Liu S , Yuan Y . Bayesian optimal interval designs for phase I clinical trials[J]. Journal of the Royal Statal Society:? ? ? ? Series C (Applied Stats), 2015, 64.

【3】國家藥品監督局,《抗腫瘤藥物臨床試驗統計學設計指導原則（試行）》, 20201231.

參考文獻：

強直性脊柱炎MRI評估

撰寫：南曉敏? ?審核：秦維偉

磁共振成像(MRI)是目前公認評估脊柱關節炎患者活動性炎癥的首選成像方式。MRI不僅對活動性炎性病變具有診斷價值，而且對于藥物治療活動性炎癥的療效評估也有很高價值。目前常用的評估方式是加拿大脊柱關節炎研究協會 (spondyloarthritis research consortium Canada, SPARCC) 評分標準，該標準包含脊柱和骶髂關節兩部分評分，主要評估與活動性炎癥相關的骨髓水腫的部位、大小和嚴重程度。脊柱和骶髂炎性病變評分需基于STIR或T2-FS序列圖像，我們更推薦STIR序列，該序列可以抑制正常骨髓的脂肪信號，從而對骨髓水腫進行更精確地判斷，與T2-FS序列相比，它在使用大視野圖像采集時提供了更高的可靠性，同時采集SE-T1WI序列來輔助查看解剖結構。

脊柱炎性病變評分，采用“椎間隙單元（DVU）”的定義，即通過兩個相鄰椎體中線之間的區域（虛擬線），包括椎間盤和相鄰的椎體終板（見圖1）。每個單元被劃分為4個象限：前上終板，后上終板，前下終板和后下終板。

骨髓水腫評分需要針對每個象限分別進行，異常水腫信號的定義為：以椎體中心的骨髓信號作為正常參考（椎體中心較少發生脂肪變或炎癥），高于中心信號者即為異常水腫，每個椎間隙單元的每一層面最高為4分。

水腫信號強度以一個椎間隙單元為整體來進行評分，以腦脊液的信號作為正常參考，高于腦脊液信號者水腫信號強度即為1分。

水腫信號深度也以一個椎間隙單元為整體來進行評分，如果水腫信號深度（包括均勻和非均勻信號）超過1cm則水腫深度記1分。

每個椎間隙單元滿分為18分，即（水腫4分+強度1分+深度1分）*3個層面。

注：BME+：骨髓水腫陽性；Depth+：信號深度陽性；Intensity+：信號強度陽性。

圖1

圖2

BME伴退變性椎間盤疾病不評分，定義為椎間盤高度下降50%和兩個終板信號不均勻，包括椎間盤間隙和突出的椎間盤病變。BME可以從椎體延伸到椎弓根和后外側結構，只有靠近終板的BME部分被納入評分，椎弓根和后外側結構的BME不計分。

骶髂關節SPARCC評分基于骶髂關節斜冠狀位STIR序列圖像（SE-T1WI圖像僅供解剖學參考），從后向前選取連續的6個斜冠狀位圖像進行評分。每個骶髂關節以關節中點為界劃分為4個象限構成活動性炎癥量化的基本單元，包括髂上、髂下、骶上和骶下象限（見圖6）。每個骶髂關節冠狀層面包含兩個計分單元，共8個象限。

評估要求對髂骨損傷和骶骨關節面至骶骨孔的所有損傷進行計分，具體內容包括骨髓水腫（BME+）、水腫信號強度（Intensity+）、水腫信號深度（Depth+），但骶髂關節內或關節韌帶的異常信號不進行評分（如關節積液、軟骨炎不記分）。

每個象限存在骨髓水腫高信號（即BME+）計1分（正常0分），每一單元最高為4分，正常的骨髓信號參考同層面骶骨中心。

每個計分單元的異常信號達到或超過骶前血管的信號則水腫強度加1分。

每個骶髂關節冠狀層面最高得分為12分，6個連續層面的最高得分為72分。

圖3所示T9/10 DVU的BME評分為3分(T9椎體前下、后下象限+深度)，椎弓根的BME不記分

圖4所示為一脊柱側凸病人，T8/T9 DVU顯示BME后上和后下象限，BME延伸至椎弓根和小關節，這個DVU的得分是3 (2個受累象限+深度)，椎弓根的BME不記分

圖5所示T9/T10 DVU=1；T9/T10 DVU=4+1（深度）；T9/T10 DVU=4+1（深度）；T12/L1 DVU=1；L4/L5 DVU=1

圖6

可見關節垂直高度≥3cm時可以定義為在中點處有4個象限：髂上，髂下，骶上和骶下；可見關節垂直高度＜3cm時，定義為只有骶上象限和髂上象限 (見圖7)。關節垂直高度＜1cm時，不再對其進行評分（見圖8）。

圖7

圖8

圖9所示白直箭頭為非關節水腫不記分，白虛箭頭為關節的骨髓水腫計分

[1] Creemers MC, etc. Assessment of outcome in ankylosing spondylitis: an extended radiographic scoring system. Ann Rheum Dis. 2005 Jan;64(1):127-129.

[2] Maksymowych WP, etc. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada magnetic resonance imaging index for assessment of spinal inflammation in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum. 2005 Aug 15;53(4):502-509.

參考文獻：

胃癌是全球范圍內常見的惡性腫瘤之一，尤其在亞洲地區。根據中國胃腸腫瘤外科聯盟的統計，局部進展期胃癌的比例高達70.8%。對于ⅢB及ⅢC期的患者，即使進行了根治性手術，5年總生存率仍然難以突破50%。因此，圍手術期治療，包括新輔助治療和術后輔助治療，對于提高患者生存率具有重要意義。

胃癌的圍術期治療仍是以化療作為標準手段。經典的RESOLVE研究探討了圍術期SOX方案和術后CAPOX或SOX輔助治療方案的差異。該研究結果顯示，對于cT4a/N+M0或cT4b/NxM0的局部進展期胃癌患者，術前進行3周期SOX化療，術后5個周期SOX方案聯合3周期S-1單藥方案，相較于單純術后CAPOX或SOX輔助治療可顯著提升3年DFS率和R0切除率。在胃癌的治療中，歐美人群多采用FLOT方案，而亞洲人群則傾向于使用SOX或CAPEOX方案。然而，這些方案的病理完全緩解(pCR)率大約只有10%左右。近年來，免疫治療在胃癌的治療中顯示出潛力，尤其是在圍手術期的應用。

撰寫：李曉梅 趙瑜

淺談胃癌圍手術期治療

免疫治療通過使用免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抑制劑），增強機體對腫瘤的免疫應答。在圍手術期，應用免疫抑制劑可以使原位腫瘤變為“自體疫苗”，激活腫瘤特異性T細胞，從而增強對腫瘤的免疫攻擊。術前患者免疫系統較為完整，可能使得激活的免疫應答更強；同時，早期患者的腫瘤微環境可能為免疫治療提供更有利的條件。免疫抑制劑用于胃癌圍手術期治療已經取得一些進展，詳見表1。

圖1 胃癌圍手術期關鍵試驗

表1 胃癌圍手術期免疫治療數據匯總

目前，已經有5項PD-(L)1相關的III期、隨機、對照研究開展，分別為ATTRACTION-5、KEYNOTE-585、MATTERHORN、HLX10 GCneo和DRAGON-IV/AHEAD-G208研究。幾項研究設計還是有不同之處，研究設計對比詳見表2。

MATTERHORN研究納入全球胃癌新輔助人群，pCR率：19% vs 7%(P<0.00001)；中位EFS和OS還沒有拿到，詳見圖4。

圖3 KEYNOTE-585研究設計及主要結果?

圖4 MATTERHORN研究設計及主要結果?

表2 幾項關鍵研究設計對比

ATTRACTION-5研究主要納入日本、韓國和中國胃癌術后人群，3年DFS率：68.4% vs 65.3%(HR=0.90)；R0切除率：77% vs 76%。不良事件：3級以上治療相關不良事件(TRAEs)發生率在Nivolumab組為54.4%，對照組為46.8%；嚴重TRAEs發生率分別為25.3%和10.7%，導致停藥的TRAEs發生率分別為9.2%和3.5%。在PD-L1表達陽性(TPS>1%)的患者中，Nivolumab聯合化療相比安慰劑聯合化療能顯著提高3年RFS(HR 0.33; 95%CI 0.14-0.75)，詳見圖2。

圖2 ATTRACTION-5研究設計及主要結果

KEYNOTE-585研究納入全球胃癌新輔助人群，pCR率：12.9% vs. 2.0%(P<0.0001)；中位EFS：44.4m vs 25.3m(HR 0.81；p=0.0198＞0.0178)；中位OS：60.7m vs 58.0m(HR=0.90，p=0.174)；亞組分析：PD-L1≥1人群并未觀察到可從免疫治療中明確獲益；MSI-H人群可觀察到一定獲益（但研究人群較少，僅9%），詳見圖3。

深入分析以往的臨床試驗結果，包括成功案例和未達預期的研究，以了解哪些因素對療效有顯著影響，后續臨床設計可考慮以下幾點：

經典化免助力高度緩解，是否可實現生存提升？讓我們期待未來幾項臨床研究，其中MATTERHORN研究采用不同的化療方案，因此未來仍有獲得陽性結果的可能，值得期待；HLX10 Gcneo研究專注中國患者群體，獨特的試驗設計可能為中國患者提供更為精準的治療策略，具有較高的研究價值；DRAGON-IV/AHEAD-G208作為首個化免靶的III期設計，其創新性的綜合治療方法結合了化療、免疫療法和靶向治療，旨在為患者提供更為全面和有效的治療方案。

細胞治療是一種前沿的生物醫學技術，通過利用自體或供體的細胞，修復、替代或增強人體組織和器官功能，通過利用不同類型的細胞，實現對各種疾病的治療，如白血病、心臟病和神經系統疾病等。細胞治療按照細胞種類可以分為干細胞治療和免疫細胞治療。免疫細胞是人體免疫系統的重要組成部分，主要包括T細胞、NK細胞和B細胞等。目前細胞治療中相對成熟的就是CAR-T療法。CAR-T細胞療法是一種個體化的治療策略，通過改造患者自身的T細胞，使其表達特定的嵌合抗原受體（CAR），以識別和攻擊腫瘤細胞（如圖1所示）。CAR-T細胞療法作為一種創新型免疫細胞治療方法，隨著CAR-T細胞療法的不斷發展，已經在臨床治療惡性腫瘤方面展示出巨大潛力。

撰寫：謝珊珊??審核：韓海雄

CAR-T細胞的臨床藥理學考量

CAR-T細胞的臨床藥理學評估包括藥代動力學（暴露）、藥效學（反應）和免疫原性研究。PK和PD研究為確定藥品的安全性和有效性提供了重要信息。免疫原性研究評估對CAR-T細胞的免疫反應造成的潛在風險。CAR-T細胞臨床藥理學研究對于優化治療方案、確保藥物安全性和預測療效至關重要。本文旨在探討CAR-T細胞臨床藥理學研究的關鍵考量因素。

圖1 CAR-T細胞治療信息圖 （圖來源：NIH //cancer.gov）

01.CAR-T細胞的藥代動力學研究

與傳統藥物相比，CAR-T細胞由于“活體藥物”的特性，輸注后會在體內擴增并表現出獨特的PK(也稱為細胞動力學(CKs))，通常包括分布、擴增、收縮和持續四個不同的階段(圖2)。因此，常規藥物的藥代動力學研究如吸收、分布、代謝和消除（ADME）不能用于CAR-T的藥代動力學研究，應按照規定的時間表收集樣本，如血液和骨髓樣本，以監測CAR-T細胞的體內持久性和增殖。對于系統暴露，應采集足夠時間點的血液樣本得出CAR-T細胞濃度-時間曲線。FDA推薦以下與CAR-T細胞擴增和持久性相關的PK測量：Cmax（峰濃度）、Tmax（達峰時間）、pAUC（曲線下局部面積）；Clast（最后觀察到的濃度）；Clast時間；和t1/2（終末半衰期），其中t1/2應該謹慎解讀，因為它們在很大程度上依賴于隨訪時間。部分暴露（pAUC）可用于暴露與療效和/或安全性之間的相關性分析。為了評估可能影響CAR-T細胞體內擴增和持久性的因素，應同時考慮患者相關因素和產品相關因素，產品相關因素包括但不限于CAR-T細胞組成和分化狀態。

為描述CAR-T細胞在體內的動力學特征，FDA建議PK取樣計劃包括足夠多的時間點，尤其是在擴增階段，通常在輸注后兩周左右。可以通過測量轉基因和CAR表達水平來監測CAR-T細胞的持久性。為了探索CAR-T細胞暴露與反應之間的關系，FDA建議盡可能對CAR-T細胞進行功能分析（免疫表型）和克隆性分析。

02.CAR-T細胞療法的藥效學研究

CAR-T細胞療法是通過識別和攻擊腫瘤細胞來實現治療效果。CAR-T細胞療法可能引發免疫應答和治療相關的毒性反應。藥效動力學研究應重點關注CAR-T細胞療法對機體免疫系統的影響，以及可能的免疫相關毒性反應。藥效動力學研究對于評估CAR-T細胞療法的治療效果、確定最佳劑量和治療方案以及預測療效的持續時間至關重要。CAR-T細胞藥效學評估包括細胞因子、趨化因子、免疫介質、腫瘤標志物（可溶性BCMA的血清水平和骨髓CD138+細胞）等水平變化，同時評價抗腫瘤活性，應答率等指標。

圖2. CAR-T治療的典型CK（濃度-時間）曲線

03.CAR-T細胞療法的劑量-暴露-反應研究

目前CAR-T細胞療法的療效的暴露效應方面，與無應答患者相比，應答患者通常會有較高的擴增水平(Cmax和AUC0-28天)，如在liso-cel治療2L+LBCL(僅限非移植)，以及ide-cel治療多發性骨髓瘤中，更高擴增與更長的無進展生存期(PFS)相關。但不同適應癥或研究之間也存在一定差異，可能是由于樣本量較小。安全性的暴露-反應關系方面，CAR-T細胞活化和后續細胞因子釋放導致的細胞因子釋放綜合征（CRS）是CAR-T細胞療法主要的安全性事件。此外，神經系統事件(NE) 也是常見的安全性事件，但潛在的機制還未清楚。CAR-T細胞療法中，對于CRS和NE，已經廣泛評估了暴露-反應關系，通常情況下，不同CAR-T療法中較高的擴增通常與較高的CRS和/或NE等級或發生率相關。細胞治療的劑量-暴露-反應關系受到多種因素的影響，如受試者自身相關的因素如如受試者的疾病負荷、靶標表達和自身免疫狀況，同時也受產品相關因素(如T細胞表型)的影響(圖3)。

圖3 可能影響細胞動力學和臨床生物標志物或療效和安全性終點的關鍵產品和患者相關特征的示意圖。

04.CAR-T細胞療法的免疫原性研究

細胞介導的免疫應答和ADA介導的補體激活，都有可能降低CAR-T細胞的擴增和持久性、影響安全性、或中和CAR結構域與腫瘤抗原結合的能力。FDA建議開發方法以檢測產品開發過程中針對CAR-T細胞（CAR和共表達轉基因，如適用）的體液和細胞免疫反應。可能影響CAR-T細胞免疫原性的患者相關因素和產品相關因素都應被考慮（圖3）。需要注意的是，抗藥物抗體(ADA)不太可能干擾基于qPCR的CAR-T藥代動力學測定，但有可能干擾基于流式細胞術的CK。

CAR-T細胞療法的臨床藥理研究是CAR-T細胞療法發展和優化的關鍵領域。通過深入了解CAR-T細胞在體內的分布和代謝、與腫瘤細胞的相互作用、免疫應答和毒性反應，以及合理的臨床試驗設計和數據分析，可以更好地評估CAR-T細胞療法的治療效果、優化劑量選擇和治療方案，并預測療效的持續時間和潛在的副作用。進一步的研究和探索在CAR-T細胞臨床藥效動力學研究領域是十分必要的，以不斷改進CAR-T細胞療法的臨床應用，并為患者提供更有效的治療策略。

1. Weber EW, Maus MV, Mackall CL. The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies. Cell. 2020 Apr 2;181(1):46-62. doi: 10.1016/j.cell.2020.03.001. PMID: 32243795; PMCID: PMC8900215.

2. Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Products, FDA, 2022.03.15.

3. Mody H, Ogasawara K, Zhu X, et al. Best Practices and Considerations for Clinical Pharmacology and Pharmacometric Aspects for Optimal Development of CAR-T and TCR-T Cell Therapies: An Industry Perspective. Clin Pharmacol Ther. 2023;114(3):530-557.

4. NIH //cancer.gov.

5. Connarn, J.N. et al. Characterizing the exposure-response relationship of idecabtagene vicleucel in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. //doi.org/10.1002/psp4.12922 (2023).

參考文獻：

有臨醫藥是一家成立于2017年的臨床CRO公司，專注于腫瘤、感染、自身免疫、代謝及神經領域等核心治療領域，已為數百家不同類型和規模的制藥企業提供新藥臨床試驗全過程一體化的專業服務。范圍涵蓋臨床策略咨詢、方案設計、注冊申報、醫學、臨床藥理、臨床運營、數據管理與統計、藥物警戒、獨立醫學影像評估、生物分析、研究中心現場管理服務及人員外派等服務。擁有500人專業服務團隊，分布于全國超過25個城市。

有臨醫藥引入國際先進技術水平的電子數據采集系統：TrialMaster EDC系統（以下簡稱TrialMaster EDC），并配備使用國內云端服務器，進行本地化部署，使系統更符合中國臨床研究的實操需求，有效縮短并降低臨床試驗的時間和成本，為客戶創造價值。

撰寫：解安翔? ?審核：張荔、張子豹

國際品牌TrialMaster EDC

系統本土化，有臨醫藥助力國內外

TrialMaster EDC是美國Anju公司旗下的電子化臨床系統（eClinical）諸多品牌產品之一。1999年由美國上市公司OmniComm開發并推廣和運維，2019年被Anju公司收購，系統開發的主要架構師是Medidata前主架構師。

TrialMaster EDC 2018年進入中國市場。有臨醫藥2020年獲得TrialMaster EDC（以及隨機化與臨床藥物供給管理系統RTSM Master等）官方授權，實施本土部署，打造有臨醫藥一體化臨床數據平臺。有臨醫藥旗下子公司有臨來雅，將該電子化臨床數據平臺與數統服務緊密配合，為藥企提供數統服務和系統一整套解決方案。

下面介紹TrialMaster EDC系統在臨床試驗中的一些常用功能。

01.循環訪視的添加 & 訪視名稱的修改

許多臨床試驗都包含后續循環隨訪，且后續隨訪不限定次數，或者是臨床試驗中包含不同的ARM，每個ARM的后續隨訪也不一樣。這樣復雜的數據庫設計，TrialMaster EDC均可以實現，只要這些循環訪視有規律可循，都能通過簡單的程序設計得以實現。

01.多版本控制

臨床試驗在運行過程中很難避免方案的多次修訂，由此會引發數據庫修改升級。TrialMaster EDC 可支持多個CRF版本共存，當選擇不同的方案版本號，EDC系統里會顯示不同版本的CRF。?

訪視名稱修改使用較多的場景是計劃外訪視名稱的修改。受試者的計劃外訪視通常不止一次，多次的計劃外訪視如何區分？如何在EDC界面迅速、便捷地找到需要的訪視？我們可以把計劃外訪視的日期拼接到訪視名稱上，這樣就能清晰定位該訪視，然后在每個訪視中添加需要檢查的表單。

03.訪視內表單隱藏和顯示

訪視內表單的隱藏功能，一般會根據條件判斷隱藏或顯示CRF表單。例如：性別選擇女，顯示妊娠表單；選擇男性，則隱藏妊娠表單。這種基于某種判斷做的表單隱藏功能，在臨床實驗中的使用頻率非常高。

04.自動計算功能

自動計算功能在臨床試驗中的使用較為普遍。例如：年齡自動計算、12導聯心電圖指標求平均值、QTcF自動計算和肌酐清除率自動計算等。

05.自動傳值功能

自動傳值功能在臨床試驗中雖然使用不多，但這個功能很重要。例如：如下圖所示，靶病灶評估頁面在不同訪視之間的自動傳值功能。篩選期錄入了3個病灶，那么后續的訪視中只會存在這幾個病灶。EDC系統需要做到自動關聯傳值，把篩選期的值傳入后續隨訪中，這樣會大幅減少錄入錯誤，也降低數據清理的工作量。

06.表單改名

表單改名功能在臨床試驗中使用頻率較高。以AE表單為例，當記錄了不良事件，一般會抓取序號、不良事件名稱和開始日期作為該條AE的表單名稱，這樣處理可以清晰分辨出不同的AE記錄。

07.表單之間的關聯功能

這個功能使用較多的場景是針對各個表單和不良事件表單的關聯。以合并用藥表單為例，如果基于用藥原因選擇不良事件，則需關聯相關的AE條目；另外一個常見實例是實驗室表單，臨床意義選擇“異常，有臨床意義”，則需關聯不良事件或者既往病史條目，系統可設置抓取AE表單序號-不良事件名稱-開始日期，可以在合并用藥表單進行相應選擇。

TrialMaster EDC系統的實用功能還有很多，如上僅列舉了幾個臨床試驗中較為常用，且非每個EDC都可以實現的功能，這些功能將在很大程度上提高我們的工作效率。

TrialMaster 系統除了數據采集（EDC）功能外，還支持與醫學編碼系統、患者報告結局（ePRO）和臨床藥物供給管理系統（RTSM Master）進行無縫銜接，可組成基于云的統一電子化臨床數據平臺。該平臺提供涵蓋整個研究（從啟動到交付）的臨床試驗電子數據采集和隨機化與藥物供給管理SaaS解決方案；可通過收集、整理、分析和報告世界各地、任何類型、任意規模或不同階段的試驗數據，為客戶降本增效，加速新藥研發與上市進程，助力國內外臨床試驗！

前列腺癌是男性發病率最高的癌癥之一，前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antibody, PSMA）作為前列腺細胞表面一類特殊受體，在腺體癌變后表達上升，是前列腺癌核素診療過程中的理想受體^[1,2]。

PSMA作為一類穿膜蛋白，包含位于細胞內部的N端區，疏水穿膜區及位于細胞外的C端區。PSMA具有葉酸水解酶活性和谷氨酸羧肽酶活性，對C端谷氨酸肽鍵具有特異性，研究人員據此開發了多類PSMA小分子配體，并在其上標記放射性核素，用于前列腺癌的核素診療，如下圖1所示^[3-5]。如⁶⁸Ga-PSMA-617、¹⁸F-PSMA-1007等PET探針，在原發性前列腺癌的定位、復發性前列腺癌的監控等過程中發揮著重要的作用，而與之對應的¹⁷⁷Lu-PSMA-617，²²⁵Ac-PSMA-617等，作為靶向前列腺癌PSMA的核素內照射藥物，是治療轉移性去勢抵抗前列腺癌的重要手段，其中¹⁷⁷Lu-PSMA-617在2022年3月正式獲得FDA批準，商品名PLUVICTO。

撰寫：蘆鑫淼? ?審核：秦維偉

前列腺癌靶向PSMA的雜化配體

同時⁶⁸Ga-PSMA與¹⁷⁷Lu-PSMA作為前列腺癌放射性診療一體化分子，更是相輔相成，協同作用，為前列腺癌治療方案規劃、療效評估、術后監控等過程提供信息和指導^[6]。

圖1: 基于脲基結構的PSMA靶向分子(a, b)及其衍生的PET探針與核素內照射藥物(c-f)

然而，¹⁷⁷Lu/⁶⁸Ga標記的PSMA配體用于前列腺癌的診療一體化，始終存在令人擔憂之處，其中最重要的來源之一便是由于核素差別，二者并不擁有完全相同的分子結構，導致二者的體內穩定性、ADME藥代動力學行為等發生可大可小的差別。基于上述考慮，本文介紹一類擁有雜化結構的PSMA配體，即flotufolastat，中文名（妥斯特）^[7]。在保留有PSMA小分子配體特征身份，即脲基Glu-urea-Lys結構的基礎上，flotufolastat在主體結構中引入了DOTA金屬螯合環和氟代二叔丁基硅烷結構，這一設計賦予了flotufolastat雙重核素標記的特性，如下圖2所示。首先，flotufolastat可通過DOTA螯合環的配位實現放射線診療金屬核素（如⁶⁸Ga，¹⁷⁷Lu等）的標記；其次，氟代二叔丁基硅烷允許通過¹⁸F-¹⁹F元素交換對flotufolastat標記¹⁸F，硅原子外周由二叔丁基形成的大位阻有效地保證了Si-¹⁸F標記后的穩定性，標記分子在體內外未見明顯的脫氟現象。

相較于常規的PSMA配體，flotufolastat具有更快的腎臟-膀胱代謝速率和更低的尿道膀胱放射性積累。高濃度的膀胱放射性偽影，不僅會造成PET圖像中的halo偽影，也在視覺層面直接影響對前列腺癌原發病灶及淋巴結轉移的觀察和評估。在一項針對712名患者的¹⁸F-flotufolastat獨立影像評估中，三位評閱人被要求對¹⁸F-flotufolastat的PET圖像中尿道和膀胱中的放射性積及其對前列腺癌病灶診斷的影響進行三分制評分，其中0分代表尿道基本無攝取，膀胱活度較低；1分代表尿道呈現輕度攝取，但膀胱和尿道中的攝取不影響對前列腺癌病灶的觀測；2分代表尿液活性阻礙前列腺癌病灶評估，如下圖3所示。經獨立評估，3名閱片人鑒定616-694名患者圖像中，尿道和膀胱放射性積累對前列腺癌的觀察無明顯影響，評閱人可以明顯區分高活性尿區和病灶^[8]。

圖3:¹⁸F-flotufolastat在尿道、膀胱中的積累對前列腺癌病灶觀測影響的三分制評價^[8]

筆者認為基于flotufolastat有望實現真正意義上的PSMA靶向核素診療一體化，如^natF-¹⁷⁷Lu-flotufolastat +¹⁸F-^natLu-flotufolastat的配合使用，二者具有完全相同的分子結構，基于¹⁸F-natLu-flotufolastat的PET-CT成像，可以實現對^natF-¹⁷⁷Lu-flotufolastat精準的治療方案規劃、治療響應預測、治療效果評估等。目前，flotufolastat在美國和歐洲已完成“用于生化復發前列腺癌的PET-CT診斷性能的評估與安全性研究”的多中心三期臨床實驗（詳見下期分享）^[9]，部分PET結果如下圖4所示，國內已有藥企開始布局flotufolastat的三期臨床實驗，希望flotufolastat能夠順利完成臨床實驗，早日造福前列腺癌患者。

圖2:¹⁸F-flotufolastat的分子結構與雙核素標記示意圖^[7]

此外，值得一提的是，flotufolastat通過元素交換標記后，由于標記前體和分子探針具有完全相同的結構，¹⁸F-flotufolastat無需也無法通過高效液相色譜與flotufolastat分離，這無疑大大減輕了¹⁸F-flotufolastat的制備難度和工藝技術要求，縮短了¹⁸F-flotufolastat的制備時間，有利于科室的自制自用和推廣普及，且不經歷HPLC分離的¹⁸F-flotufolastat仍可保持高比活度，實現對PSMA的靶向PET顯像。

A: 提供藥代分布及吸收劑量計算，包括：器官、病灶勾畫（自動及半自動），藥代分布和吸收劑量的計算與報告。

圖4:¹⁸F-flotufolastat三期臨床試驗中的典型PET圖像^[9]

A: 可以完成。特別是一些的多中心臨床試驗（例如帕金森病和阿爾茲海默癥核藥診斷類藥物等），需要考慮不同檢查設備之間的顯像差異，臨影醫藥提供PET設備檢測模體及設備活度校準，出具模體分析報告及對應的不同掃描Protocol的校正表。

A: 在核醫學領域，臨影醫藥擁有經驗豐富的核藥影像評估專家資源，基于療效評價標準，最終給出客觀和準確的評估結果。

在核藥的臨床試驗中，影像評估可能受到多種因素的影響，如評估者的主觀判斷、圖像采集的質量和設備操作差異等。臨影醫藥作為第三方獨立影像評估機構，可以制定規范的影像采集標準，確保其評估結果更加客觀和一致，有助于減少評估過程中的偏倚和可變性。

[1] R. J. Rebello, C. Oing, K. E. Knudsen, S. Loeb, D. C. Johnson, R. E. Reiter, S. Gillessen, T. Van der Kwast, R. G. Bristow. Prostate Cancer. Nat. Rev. Dis. Primers, 2021, 7, 9-35.

[2] P. Mhawech-Fauceglia, S. Zhang, L. Terracciano, G. Sauter, A. Chadhuri, F. R. Herrmann, R. Penetrante. Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) Protein Expression in Normal and Neoplastic Tissues and its Sensitivity and Specificity in Prostate Adenocarcinoma: an Immunohistochemical Study Using Mutiple Tumour Tissue Microarray Technique. Histopathology 2007, 50, 472– 483.

[3] F. Rosar, M. Bartholom, S. Maus, B. M. Privé, F. Khreish, G. M. Franssen, Y. H. W. Derks, J. Nagarajah, S. Ezziddin. 89Zr-PSMA-617 PET/CT May Reveal Local Recurrence of Prostate Cancer Unidentified by 68Ga-PSMA-11 PET/CT. Clin. Nucl. Med., 2022, 47(5):435-436.

[4] 鄒思娟，宋雙，陳利星，周見遠，成釗汀，朱小華. 68Ga-PSMA-617 PET/CT與MRI對中高危前列腺癌診斷和分期的對比[J]. 中華核醫學與分子影像雜志, 2020, 40:710-715.

[6] A. Heinzel, D. Boghos, F. M. Mottaghy, F. Gaertner, M. Essler. Ga-68-PSMA PET/CT for monitoring response to Lu-177-PSMA-617 radioligand therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. I., 2019, 5:1054-1062

[7] A. Wurzer, D. Di Carlo, A. Schmidt, R. Beck, M. Eiber, M. Schwaiger, H. J. Wester. Radiohybrid Ligands: A Novel Tracer Concept Exemplified by 18F- or 68Ga-Labeled rhPSMA Inhibitors. J. Nucl. Med., 2020, 61:735-742.

[8] P. H. Kuo, R. Hermsen, R. Penny, E. J. Postema. Quantitative and Qualitative Assessment of Urinary Activity of 18F-Flotufolastat-PET/CT in Patients with Prostate Cancer: a Post Hoc Analysis of the LIGHTHOUSE and SPOTLIGHT Studies. Mol. Imaging Biol., 2024, 26:53-60.

[9] A. B. Jani AB, G. C. Ravizzini, B. A. Gartrell, B. A. Siegel, P. Twardowski, D. Saltzstein, M. T. Fleming, A. Chau, P. Davis, B. F. Chapin, D. M. Schuster; SPOTLIGHT Study Group. Diagnostic Performance and Safety of 18F-rhPSMA-7.3 Positron Emission Tomography in Men With Suspected Prostate Cancer Recurrence: Results From a Phase 3, Prospective, Multicenter Study (SPOTLIGHT). J Urol. 2023, 210:299-311.

參考文獻：

RET基因融合或突變是多種腫瘤的驅動因素。RET融合在中國非小細胞肺癌患者中發生率為1.4%~2.5%^[1]。RET突變見于90%或以上的遺傳性甲狀腺髓樣癌和50-60%的散發性甲狀腺髓樣癌^[2]。其他實體瘤，如結直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、乳腺癌均有RET基因的改變，但發生率更低，均低于1%。

目前已經上市的RET選擇性抑制劑有2個：塞普替尼和普拉替尼^[2,3]。國內外在臨床階段的RET選擇性抑制劑目前至少有十幾個，賽道日趨火熱。國內走得比較快的是首藥控股和科倫博泰。首藥控股完全自主研發的選擇性RET抑制劑SY-5007目前已處于Ⅲ期臨床階段，在非小細胞肺癌中的關鍵臨床II期的初步研究結果顯示：所有患者總體客觀緩解率（ORR）為77.1%，其中，初治患者的ORR為82.1%，經治患者的ORR為71.4%。對于基線具有顱內可測量靶病灶的患者，經研究者評估的顱內ORR為80.0%^[4]。此結果完全不輸塞普替尼和普拉替尼。

撰寫：武亞玲

RET選擇性抑制劑

RET選擇性抑制劑的帶頭大哥是塞普替尼。它于2020年5月8日首次在全球范圍內獲批上市，用于RET基因融合陽性的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）、RET突變的晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌（MTC）成人和12歲及以上兒童。2022年9月，FDA批準塞普替尼不限癌種用于RET基因融合的晚期或轉移性實體瘤成人患者。2024年5月29日，FDA加速批準塞普替尼用于2歲及以上兒童患者MTC及不限癌種用于RET基因融合的晚期或轉移性實體瘤。

第二把交椅屬于普拉替尼。2020年9月，FDA批準普拉替尼在美國上市，用于治療RET融合基因突變陽性的轉移性非小細胞肺癌成人患者。2021年3月，普拉替尼于國內正式獲批上市，用于RET融合陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，后續也獲批了MTC適應癥。

RET選擇性抑制劑賽道布局

就適應癥而言，塞普替尼已經涵蓋了全瘤種，NSCLC、MTC及其他RET基因突變或融合的實體瘤。從年齡段來看，塞普替尼已包含了2歲以上的所有人群。再觀其銷量，塞普替尼2022年全球銷量為1.92億美元，遠超普拉替尼的0.27億美元。對于腫瘤的臨床分期來說，目前塞普替尼獲批的是晚期腫瘤的一線及后線治療，但早期可手術的NSCLC患者的輔助治療已經處于臨床Ⅲ期（見LIBRETTO-432研究）。

LIBRETTO-432研究是全球首個將RET高選擇性抑制劑應用于輔助治療的III期研究，計劃在全球30個國家和地區開展，共入組170名患者，已于2022年1月成功完成全球首例患者給藥。目前尚無數據披露。而普拉替尼尚未開展NSCLC的輔助治療臨床研究。從各個維度講，塞普替尼都是RET選擇性抑制劑領域當之無愧的王者。

那么，RET選擇性抑制劑賽道的后來者該如何破局？無外乎是2條路徑：

總而言之，療效是王道。先爭取能做一代RET選擇性抑制劑的補充，如果效果好，就可以完全替代帶頭大哥，統治整個賽道。當然還有個前提——安全性不能明顯變差。

01.補充它

對于小分子抑制劑來說，耐藥是早晚的問題，用了塞普替尼或普拉替尼進展或耐藥的患者怎么辦？二代RET選擇性抑制劑，你們的生存空間來了。由于二代RET選擇性抑制劑選擇性更好，抑制作用更強，對于目前RET選擇性抑制劑耐藥的患者，可能是有效的。比如科倫博泰A400公布的數據：以40~120mg劑量治療的NSCLC患者中，9例先前接受過一代RET選擇性抑制劑治療患者中，7例腫瘤縮小10%-60%，療效評估為3例部分緩解，4例疾病穩定。

結論：經計算，RET經治的患者ORR大約為33.3%。雖然樣本量較低，且時間較短，但我們仍然可以看出一定的趨勢，就是經過一代RET選擇性抑制劑治療的患者，使用二代RET選擇性抑制劑，還是有一定的有效性。

02.替代它

如果能證明后來者在晚期NSCLC二線以后療效不錯，我們是可以做一線治療的，如果數據明顯強于現有的RET抑制劑，則就有可能替代它。如果我們有足夠的信心，可以考慮做頭對頭的比對，將帶頭大哥挑落馬下，取而代之。當然我們也可以做NSCLC的輔助治療，目前塞普替尼還未在此適應癥上市，畢竟這個適應癥研究周期較長，用化療來做輔助治療的中位無病生存期（DFS）就長達35.3個月，也就是這個項目周期大于3年。但因塞普替尼在此適應癥獲批還需要時間，后來者可以盡早布局，爭取在國內早日上市。

[1] 中國抗癌協會腫瘤病理專業委員會分子病理協作組 中華醫學會病理學分會分子病理學組 國家病理質控中心. 中國非小細胞肺癌RET基因融合臨床檢測專家共識. 中華病理學雜志, 2021, 50(6): 583-591.

[2] CDE. 塞普替尼上市審評報告.

[3] CDE. 普拉替尼上市審評報告.

[4] 首藥控股選擇性RET抑制劑SY-5007用于治療非小細胞肺癌的關鍵II期臨床研究結果于美國臨床腫瘤學會公布. 2023-05-27. 首藥控股微信公眾號.

參考文獻：

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